导语
第85届美国糖尿病协会科学年会（ADA 2025）的颁奖环节是本次会议的重头戏之一。哈佛医学院附属贝斯以色列女执事医疗中心内分泌、糖尿病与代谢科的Shingo Kajimura教授，因其在糖尿病研究领域展现出的卓越独立思考能力和原创性工作，荣膺2025年ADA杰出科学成就奖。在大会最后一天的“国家科学与医疗成就奖颁奖礼暨杰出科学成就奖讲座”专题上，Kajimura教授被授予该奖项并发表了主题演讲。Kajimura教授在生物能量学领域做出了开创性贡献，其核心在于创新性地将棕色脂肪组织作为研究线粒体生物学的模型。他的系列研究为通过重塑脂肪组织生物能量学以改善整体代谢健康奠定了坚实的科学基础。会议期间，《国际糖尿病》记者有幸对Kajimura教授进行了现场采访，他分享了探索棕色脂肪与代谢健康相关研究历程中的独特见解。
专访ADA杰出科学成就奖得主@ADA 2025
《国际糖尿病》：首先恭喜您获得ADA杰出科学成就奖！您在获奖讲座中强调了“棕色脂肪代谢健康研究的意外之旅”。回顾您发现棕色/米色脂肪中UCP1非依赖性代谢调控途径的历程，哪些关键实验证据最挑战传统“产热中心论”？这一范式转变如何重塑我们对脂肪组织作为内分泌器官的理解？
Shingo Kajimura教授：最初投身科学研究时，我的核心目标在于探究生物能量学的基本原理，而非理解或治疗糖尿病。选择棕色脂肪作为模型，源于其富含线粒体的特性，旨在通过与线粒体含量较少的白色脂肪进行比较，揭示线粒体生物能量学的机制。
进入该领域源于一个关键性的意外发现。早期研究聚焦于棕色脂肪发育的转录调控通路，这引导我们发现了PRDM16复合物及其相关因子（如EHMT1、Pgc1-α）。基于此，我们成功构建了首个不依赖白喉毒素的棕色脂肪和米色脂肪缺失小鼠模型。此模型克服了传统白喉毒素消融法引发的显著炎症问题。
我们最初的预期完全集中于模型动物的体温调节功能。然而，结果出人意料：缺乏棕色脂肪的小鼠表现出严重的胰岛素抵抗和2型糖尿病。这一发现令人困惑，因为当时普遍认为棕色脂肪的功能完全依赖于线粒体解偶联蛋白UCP1介导的产热作用，而UCP1基因敲除小鼠并不发展为糖尿病。这促使我们深入思考棕色脂肪可能具有不依赖于UCP1产热的功能。
后续我们开展的反向实验验证了这一设想，证实棕色/米色脂肪确实执行着与UCP1截然不同的生理功能，最终导致了UCP1非依赖性产热途径的发现。纵观我的整个研究历程，最初对生物能量学的探索意外地将研究导向了糖尿病机制的新见解。
《国际糖尿病》：您在今年初发表的综述中提到人类棕色脂肪组织（hBAT）在成人中分布于与婴儿不同的解剖位点，且含量存在显著个体差异。而白色脂肪组织内也存在可诱导的产热性脂肪细胞（米色脂肪细胞）。从转化医学角度，如何评估这两种产热脂肪细胞在人类代谢疾病干预中的相对价值？
Shingo Kajimura教授：关于棕色脂肪与米色脂肪的定义，目前学界已形成基本共识。传统定义的“棕色脂肪”特指胚胎起源的棕色脂肪细胞，其发育谱系相对固定，例如幼鼠肩胛间区域的产热脂肪细胞。而“米色脂肪”则指在特定刺激下（如寒冷或β3肾上腺素能受体激动）由白色脂肪组织中诱导产生的产热脂肪细胞。该命名源于其组织学上被白色脂肪细胞包围而呈现较浅的颜色，并强调了其可诱导性及与经典棕色脂肪不同的发育起源。因此，棕色脂肪通常被视为发育定型的类型，而米色脂肪则代表高度可诱导的类型。
人类棕色脂肪组织包含多种细胞类型，如脂肪细胞、内皮细胞、神经元等。在这个组织中，我们基本确定人类棕色脂肪组织是具有可诱导性的。不止是我们，多位研究者都已证明，人类棕色脂肪组织中存在着非常类似米色脂肪的可诱导型产热细胞。无论是通过长期冷暴露、长期β3受体激动剂刺激或特定病理状态，均有效激活并可能诱导该组织中新的产热脂肪细胞形成或招募，即使对于那些已经失去活性棕色脂肪组织的个体亦如此。这提示人类主要的产热脂肪类型具有可塑性。
在评估方面，目前临床检测人类棕色脂肪活性的唯一方法是使用氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）。然而，该方法因依赖放射性同位素、设备昂贵且活性高度依赖冷诱导而存在显著局限性。因此，开发能够反映产热脂肪细胞数量的生物标志物，是当前该研究领域的迫切需求。
《国际糖尿病》：过去20年，hBAT研究从是否存在的争议转向探索其生理机制与转化潜力。当前领域最核心的分歧焦点是什么？解决这些分歧需哪些关键技术创新或跨学科协作？
Shingo Kajimura教授：当前棕色脂肪研究领域，最需要解决的问题在于，人类棕色脂肪组织是否真的可以作为治疗靶点，以实现特定临床益处？我们知道，健康成人体内确实存在活跃的棕色脂肪组织，其与2型糖尿病发病风险显著降低相关，这也意味着棕色脂肪是对心血管代谢健康有益的“好脂肪”。
然而，目前尚不明确的是，棕色脂肪组织发挥代谢保护作用的具体功能机制究竟是什么？随之而来的关键转化问题是，如果能够阐明其核心保护机制，我们能否针对性地干预这一机制，从而开发出改善人类代谢健康的有效治疗策略？在未来5年内，整个领域需要通过协作优先解决这两个相互关联的问题。
《国际糖尿病》：在您发表的综述中也提到β-AR亚型（β2 vs β3）是激活人体棕色脂肪组织的核心争议点。从分子机制看，靶向不同受体亚型如何影响UCP1依赖与非依赖途径的协同作用？
Shingo Kajimura教授：关于β2肾上腺素能受体（β2-AR）与β3肾上腺素能受体（β3-AR）在棕色脂肪组织中作用的争论，目前存在不同观点。对于这一争论，我并未参与其中，但可以提供一个更为中立的观点。Aaron Cypess等人的研究提供了有力证据，表明β3-AR不仅在小鼠，也在人类的棕色脂肪细胞或米色脂肪细胞中也有表达，并且其激活具有治疗性激活棕色脂肪的潜力。然而，也有研究团队提供了令人信服的证据支持β2-AR在相关脂肪细胞中存在表达并发挥作用。现阶段尚无法明确断定哪一方的观点完全正确。这场学术辩论为解决该问题提供了契机，有望促进对该领域更深入的理解。存在β2-AR与β3-AR均参与调控的可能性，但这一点尚未明确。
关于产热调控的具体机制，去甲肾上腺素信号可通过不同受体通路激活产热。一方面，其作用于α1-AR可触发钙离子循环途径；另一方面，作用于β2-AR和β3-AR均可激活下游的环磷酸腺苷（cAMP）信号通路。因此，在UCP1非依赖性产热途径中，特别是涉及钙离子循环的产热，β2-AR和β3-AR的激活均可能参与调控该通路。
在本次ADA 2025专访中，Shingo Kajimura教授系统回顾了其探索棕色脂肪代谢功能的科学历程。他突破性地揭示了棕色/米色脂肪中独立于UCP1产热的代谢调控新途径，重塑了脂肪组织作为内分泌器官的认知。Kajimura强调，人类棕色脂肪具有显著可塑性，其核心保护机制与临床转化潜力是当前领域关键议题。针对β-AR亚型争议，他提出协同作用可能驱动UCP1依赖与非依赖通路，未来需聚焦机制解析以开拓代谢疾病治疗新策略。
获奖报告：棕色脂肪代谢健康研究的意外之旅
Kajimura教授回忆道，当他赴密歇根大学攻读博士学位研究斑马鱼发育时，首次经历了如此严寒的冬季，这促使他思考动物长期适应寒冷的机制。随后他了解到棕色脂肪——当时学界公认其为动物冬季维持体温的关键产热器官。因其富含线粒体而呈现褐色，Kajimura教授决定将其作为研究线粒体生物学的独特模型。
他在获奖讲座中回溯了始于密歇根严冬的科研历程并阐释道，最初对产热机制的好奇心，最终揭示了棕色脂肪作为强效代谢调节器的关键作用——它能够不依赖产热作用及经典的UCP1通路来调控胰岛素和葡萄糖水平。
Kajimura教授指出，棕色脂肪组织是人体内线粒体含量最丰富的组织。区别于主要功能为储存脂质、线粒体稀少且氧化能力弱的白色脂肪细胞，棕色脂肪细胞的显著特征在于其富含线粒体并具备强大的氧化能力，可将能量转化为热能释放。
从依赖棕色脂肪产热直至肌肉发育实现颤抖产热的人类婴儿，到冬眠的哺乳动物，乃至剑鱼和蓝鳍金枪鱼等温血鱼类，绝大多数恒温动物都拥有棕色脂肪。值得注意的是，成年人体内同样存在棕色脂肪以及可被激活转化为棕色脂肪的米色脂肪沉积。
传统理论认为，棕色脂肪主要通过UCP1调节能量消耗、体重、葡萄糖稳态及胰岛素敏感性，从而维持代谢健康。然而，Kajimura实验室在UCP1基因敲除小鼠模型研究中发现，即使在没有发展为糖尿病的情况下，棕色脂肪的缺失也会引发与体重无关的胰岛素抵抗。
Kajimura教授坦言，当时他并未计划研究糖尿病代谢，但这一现象令人费解，迫使他思考棕色脂肪可能存在独立于UCP1之外的功能。尽管这在当时属于激进观点，他们仍决定深入探究。
新型小鼠模型为此提供了直接证据：棕色脂肪能够通过不依赖UCP1的途径调节体重和葡萄糖稳态。其产热作用既可通过UCP1实现，也存在独立通路。其他非UCP1通路则负责调控代谢通量和组织稳态。
第85届美国糖尿病协会科学年会（ADA 2025）的颁奖环节是本次会议的重头戏之一。哈佛医学院附属贝斯以色列女执事医疗中心内分泌、糖尿病与代谢科的Shingo Kajimura教授，因其在糖尿病研究领域展现出的卓越独立思考能力和原创性工作，荣膺2025年ADA杰出科学成就奖。在大会最后一天的“国家科学与医疗成就奖颁奖礼暨杰出科学成就奖讲座”专题上，Kajimura教授被授予该奖项并发表了主题演讲。Kajimura教授在生物能量学领域做出了开创性贡献，其核心在于创新性地将棕色脂肪组织作为研究线粒体生物学的模型。他的系列研究为通过重塑脂肪组织生物能量学以改善整体代谢健康奠定了坚实的科学基础。会议期间，《国际糖尿病》记者有幸对Kajimura教授进行了现场采访，他分享了探索棕色脂肪与代谢健康相关研究历程中的独特见解。
专访ADA杰出科学成就奖得主@ADA 2025
《国际糖尿病》：首先恭喜您获得ADA杰出科学成就奖！您在获奖讲座中强调了“棕色脂肪代谢健康研究的意外之旅”。回顾您发现棕色/米色脂肪中UCP1非依赖性代谢调控途径的历程，哪些关键实验证据最挑战传统“产热中心论”？这一范式转变如何重塑我们对脂肪组织作为内分泌器官的理解？
Shingo Kajimura教授：最初投身科学研究时，我的核心目标在于探究生物能量学的基本原理，而非理解或治疗糖尿病。选择棕色脂肪作为模型，源于其富含线粒体的特性，旨在通过与线粒体含量较少的白色脂肪进行比较，揭示线粒体生物能量学的机制。
进入该领域源于一个关键性的意外发现。早期研究聚焦于棕色脂肪发育的转录调控通路，这引导我们发现了PRDM16复合物及其相关因子（如EHMT1、Pgc1-α）。基于此，我们成功构建了首个不依赖白喉毒素的棕色脂肪和米色脂肪缺失小鼠模型。此模型克服了传统白喉毒素消融法引发的显著炎症问题。
我们最初的预期完全集中于模型动物的体温调节功能。然而，结果出人意料：缺乏棕色脂肪的小鼠表现出严重的胰岛素抵抗和2型糖尿病。这一发现令人困惑，因为当时普遍认为棕色脂肪的功能完全依赖于线粒体解偶联蛋白UCP1介导的产热作用，而UCP1基因敲除小鼠并不发展为糖尿病。这促使我们深入思考棕色脂肪可能具有不依赖于UCP1产热的功能。
后续我们开展的反向实验验证了这一设想，证实棕色/米色脂肪确实执行着与UCP1截然不同的生理功能，最终导致了UCP1非依赖性产热途径的发现。纵观我的整个研究历程，最初对生物能量学的探索意外地将研究导向了糖尿病机制的新见解。
《国际糖尿病》：您在今年初发表的综述中提到人类棕色脂肪组织（hBAT）在成人中分布于与婴儿不同的解剖位点，且含量存在显著个体差异。而白色脂肪组织内也存在可诱导的产热性脂肪细胞（米色脂肪细胞）。从转化医学角度，如何评估这两种产热脂肪细胞在人类代谢疾病干预中的相对价值？
Shingo Kajimura教授：关于棕色脂肪与米色脂肪的定义，目前学界已形成基本共识。传统定义的“棕色脂肪”特指胚胎起源的棕色脂肪细胞，其发育谱系相对固定，例如幼鼠肩胛间区域的产热脂肪细胞。而“米色脂肪”则指在特定刺激下（如寒冷或β3肾上腺素能受体激动）由白色脂肪组织中诱导产生的产热脂肪细胞。该命名源于其组织学上被白色脂肪细胞包围而呈现较浅的颜色，并强调了其可诱导性及与经典棕色脂肪不同的发育起源。因此，棕色脂肪通常被视为发育定型的类型，而米色脂肪则代表高度可诱导的类型。
人类棕色脂肪组织包含多种细胞类型，如脂肪细胞、内皮细胞、神经元等。在这个组织中，我们基本确定人类棕色脂肪组织是具有可诱导性的。不止是我们，多位研究者都已证明，人类棕色脂肪组织中存在着非常类似米色脂肪的可诱导型产热细胞。无论是通过长期冷暴露、长期β3受体激动剂刺激或特定病理状态，均有效激活并可能诱导该组织中新的产热脂肪细胞形成或招募，即使对于那些已经失去活性棕色脂肪组织的个体亦如此。这提示人类主要的产热脂肪类型具有可塑性。
在评估方面，目前临床检测人类棕色脂肪活性的唯一方法是使用氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）。然而，该方法因依赖放射性同位素、设备昂贵且活性高度依赖冷诱导而存在显著局限性。因此，开发能够反映产热脂肪细胞数量的生物标志物，是当前该研究领域的迫切需求。
《国际糖尿病》：过去20年，hBAT研究从是否存在的争议转向探索其生理机制与转化潜力。当前领域最核心的分歧焦点是什么？解决这些分歧需哪些关键技术创新或跨学科协作？
Shingo Kajimura教授：当前棕色脂肪研究领域，最需要解决的问题在于，人类棕色脂肪组织是否真的可以作为治疗靶点，以实现特定临床益处？我们知道，健康成人体内确实存在活跃的棕色脂肪组织，其与2型糖尿病发病风险显著降低相关，这也意味着棕色脂肪是对心血管代谢健康有益的“好脂肪”。
然而，目前尚不明确的是，棕色脂肪组织发挥代谢保护作用的具体功能机制究竟是什么？随之而来的关键转化问题是，如果能够阐明其核心保护机制，我们能否针对性地干预这一机制，从而开发出改善人类代谢健康的有效治疗策略？在未来5年内，整个领域需要通过协作优先解决这两个相互关联的问题。
《国际糖尿病》：在您发表的综述中也提到β-AR亚型（β2 vs β3）是激活人体棕色脂肪组织的核心争议点。从分子机制看，靶向不同受体亚型如何影响UCP1依赖与非依赖途径的协同作用？
Shingo Kajimura教授：关于β2肾上腺素能受体（β2-AR）与β3肾上腺素能受体（β3-AR）在棕色脂肪组织中作用的争论，目前存在不同观点。对于这一争论，我并未参与其中，但可以提供一个更为中立的观点。Aaron Cypess等人的研究提供了有力证据，表明β3-AR不仅在小鼠，也在人类的棕色脂肪细胞或米色脂肪细胞中也有表达，并且其激活具有治疗性激活棕色脂肪的潜力。然而，也有研究团队提供了令人信服的证据支持β2-AR在相关脂肪细胞中存在表达并发挥作用。现阶段尚无法明确断定哪一方的观点完全正确。这场学术辩论为解决该问题提供了契机，有望促进对该领域更深入的理解。存在β2-AR与β3-AR均参与调控的可能性，但这一点尚未明确。
关于产热调控的具体机制，去甲肾上腺素信号可通过不同受体通路激活产热。一方面，其作用于α1-AR可触发钙离子循环途径；另一方面，作用于β2-AR和β3-AR均可激活下游的环磷酸腺苷（cAMP）信号通路。因此，在UCP1非依赖性产热途径中，特别是涉及钙离子循环的产热，β2-AR和β3-AR的激活均可能参与调控该通路。
在本次ADA 2025专访中，Shingo Kajimura教授系统回顾了其探索棕色脂肪代谢功能的科学历程。他突破性地揭示了棕色/米色脂肪中独立于UCP1产热的代谢调控新途径，重塑了脂肪组织作为内分泌器官的认知。Kajimura强调，人类棕色脂肪具有显著可塑性，其核心保护机制与临床转化潜力是当前领域关键议题。针对β-AR亚型争议，他提出协同作用可能驱动UCP1依赖与非依赖通路，未来需聚焦机制解析以开拓代谢疾病治疗新策略。
获奖报告：棕色脂肪代谢健康研究的意外之旅
Kajimura教授回忆道，当他赴密歇根大学攻读博士学位研究斑马鱼发育时，首次经历了如此严寒的冬季，这促使他思考动物长期适应寒冷的机制。随后他了解到棕色脂肪——当时学界公认其为动物冬季维持体温的关键产热器官。因其富含线粒体而呈现褐色，Kajimura教授决定将其作为研究线粒体生物学的独特模型。
他在获奖讲座中回溯了始于密歇根严冬的科研历程并阐释道，最初对产热机制的好奇心，最终揭示了棕色脂肪作为强效代谢调节器的关键作用——它能够不依赖产热作用及经典的UCP1通路来调控胰岛素和葡萄糖水平。
Kajimura教授指出，棕色脂肪组织是人体内线粒体含量最丰富的组织。区别于主要功能为储存脂质、线粒体稀少且氧化能力弱的白色脂肪细胞，棕色脂肪细胞的显著特征在于其富含线粒体并具备强大的氧化能力，可将能量转化为热能释放。
从依赖棕色脂肪产热直至肌肉发育实现颤抖产热的人类婴儿，到冬眠的哺乳动物，乃至剑鱼和蓝鳍金枪鱼等温血鱼类，绝大多数恒温动物都拥有棕色脂肪。值得注意的是，成年人体内同样存在棕色脂肪以及可被激活转化为棕色脂肪的米色脂肪沉积。
传统理论认为，棕色脂肪主要通过UCP1调节能量消耗、体重、葡萄糖稳态及胰岛素敏感性，从而维持代谢健康。然而，Kajimura实验室在UCP1基因敲除小鼠模型研究中发现，即使在没有发展为糖尿病的情况下，棕色脂肪的缺失也会引发与体重无关的胰岛素抵抗。
Kajimura教授坦言，当时他并未计划研究糖尿病代谢，但这一现象令人费解，迫使他思考棕色脂肪可能存在独立于UCP1之外的功能。尽管这在当时属于激进观点，他们仍决定深入探究。
新型小鼠模型为此提供了直接证据：棕色脂肪能够通过不依赖UCP1的途径调节体重和葡萄糖稳态。其产热作用既可通过UCP1实现，也存在独立通路。其他非UCP1通路则负责调控代谢通量和组织稳态。
Kajimura教授强调，数据表明，这种非UCP1通路至关重要，尤其是在体重维持方面。这一发现有望为后胰高糖素样肽-1（GLP-1）时代维持能量消耗和代谢健康开辟新路径。他预计未来5~10年该领域将涌现重大突破，带来诸多新的机遇和科学命题。
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