导语

多部权威指南[1-3]均最高级别推荐胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）作为2型糖尿病（T2DM）伴心血管疾病患者的一线优选，并在临床得到广泛应用。口服GLP-1RA的出现则为优化此类药物治疗提供了新选择，尤其是首个经大型心血管结局试验（CVOT）证实心血管获益的口服制剂——司美格鲁肽片，其里程碑式SOUL研究结果已在今年美国心脏病学会（ACC）年会公布并同步发表于《新英格兰医学杂志》[4]，为其心血管保护作用提供了坚实证据；即将举办的第85届美国糖尿病协会（ADA）科学年会特设SOUL研究深度解析专题，引领学界深入探讨其临床价值，全球糖尿病管理正迎来口服GLP-1RA带来的深刻变革！

SOUL研究：口服GLP-1RA心血管获益的里程碑证据

2025 ACC年会重磅公布的SOUL研究结果，为口服司美格鲁肽片的临床应用提供了坚实循证。这项研究设计及其结果极具开创性和说服力。

首个针对口服GLP-1RA的大规模优效性CVOT

SOUL研究[5]是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲb期临床试验，纳入9650例合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和/或慢性肾脏病（CKD）的T2DM患者，其中亚洲人群占比高达23.4%。研究人群已广泛接受降糖、降压、调脂及抗凝等标准治疗，具有高度代表性。与既往绝大多数降糖药CVOT首先验证安全性的非劣效设计，达成非劣效设计统计假设后再行优效性检验不同，SOUL研究直接采用优效性设计，旨在明确口服司美格鲁肽片能否带来心血管保护作用。

证实不同剂型司美格鲁肽的心血管获益一致

经过中位长达49.5个月的随访，SOUL研究不负众望，达成其主要终点[4]。结果显示，口服司美格鲁肽组12%的患者发生主要心血管不良事件（MACE，心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中），而安慰剂组为13.8%。这意味着口服司美格鲁肽片显著降低MACE风险达14%（HR 0.86；95%CI：0.77 ~ 0.96；P=0.006，图1）。在MACE各组分中，非致死性心肌梗死风险降低最显著，达26%。

这一结果与注射剂型司美格鲁肽（SUSTAIN 6研究[6]）及更高剂量用于肥胖管理（SELECT研究[7]）所展现的心血管获益一致，确证不同剂型的司美格鲁肽具有可靠的心血管保护效应。

亚组分析显示亚洲人群心血管获益尤为显著

SOUL研究亚组分析揭示，在亚洲患者中，口服司美格鲁肽片带来的MACE风险降幅高达27%，显著优于整体人群的14%降幅。这一发现并非孤立。近期发表于Diabetes Care的系统综述和荟萃分析[8]也指出，GLP-1RA降低MACE风险的效果在亚洲人群（31%）中显著优于白种人（15%），表明GLP-1RA在亚洲人群中可能提供更大的心血管保护作用。

心血管获益在不同特征人群中一致

在大多数预先指定的亚组分析如年龄、性别、体重指数（BMI）、心血管或肾脏病史、估算肾小球滤过率（eGFR）及基线用药情况中，口服司美格鲁肽片的MACE获益保持一致。此外，司美格鲁肽组与安慰剂组各有26.9%患者同时接受钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）治疗。预设分析显示，无论患者基线是否使用SGLT2i，口服司美格鲁肽片均能带来一致的MACE获益（图2）[9]。

SOUL研究的意义远不止证明一种新药的有效性，它奠定了口服GLP-1RA的临床地位，使司美格鲁肽片成为首个且目前唯一被大型优效性CVOT证实具有心血管获益的口服GLP-1RA，必将深刻影响未来T2DM合并心肾疾病的管理策略。

从安全性验证到获益确证：SOUL vs. PIONEER 6

在SOUL研究之前，口服司美格鲁肽片已有一项CVOT——PIONEER 6研究。理解这两项研究的区别（表1），对于全面把握SOUL的价值至关重要。

PIONEER 6研究[10]是口服司美格鲁肽片上市前的关键心血管安全性研究。其核心目的是验证该药相较于安慰剂不会带来不可接受的心血管风险增加。因此，它采用了非劣效性设计，所需累积事件数相对较少（≥122个事件），研究持续时间也较短（中位随访15.9个月）。一旦达到非劣效性所需事件数即停止试验，该设计在统计学效力上不足以证明优效性。其纳入的是具有心血管高危的T2DM患者，样本量为3183例。PIONEER 6成功达到主要目标，证实口服司美格鲁肽片不增加MACE风险。

相比之下，SOUL研究[4]目标更为进取，旨在证实口服司美格鲁肽片的心血管保护作用。为此，它采用了优效性设计，样本量更大（9650例），入组人群聚焦合并ASCVD和/或CKD的T2DM患者，要求累积更多的主要终点事件（≥1225个事件），并进行了长期随访（中位49.5个月）。这种严谨设计赋予了SOUL研究强大的统计学效力来检测和证明心血管获益。最终，它成功证实了口服司美格鲁肽片能显著降低MACE风险达14%。

可以说，PIONEER 6为口服司美格鲁肽片的安全应用打开了大门，而SOUL研究则通过其优效性设计、更长的试验周期、聚焦广泛心肾代谢疾病人群以及更大的样本量，为口服司美格鲁肽片的心血管获益提供了更有力的证据支持。

司美格鲁肽片广阔临床应用前景展望

随着SOUL研究明确心血管获益证据的公布，口服司美格鲁肽片在降糖、多重代谢获益之外再添心血管获益这一重磅砝码，其临床应用前景豁然开朗。

司美格鲁肽片的独特之处在于其口服给药方式。这极大地提高了患者的接受度和用药便利性，尤其是从未使用过注射降糖药物的患者群体。

在应用人群方面，国内外指南均将GLP-1RA列为合并ASCVD和/或CKD的T2DM患者的一线首选用药。而SOUL研究使得口服司美格鲁肽片成为这类患者的优选药物。

此外，司美格鲁肽片早期应用强效降糖、减重，同时改善血压、血脂等多重代谢紊乱，尽早使用可使患者获益最大化。

聚焦ADA 2025：深度解码SOUL研究新洞见

SOUL研究的公布开启了口服GLP-1RA心血管保护的新篇章，但其丰富内涵远不止现有研究结果。即将于美国中部时间2025年6月22日下午4:30~6:00（北京时间6月23日早晨5:30~7:00）在本届ADA年会举行的专题研讨会——“SOUL研究：在心血管高危的T2DM患者中，口服司美格鲁肽对心血管（和其他）结局的影响”，汇聚国际知名专家，是深入了解SOUL研究细节、挖掘其对临床实践深远影响不可错过的学术盛宴。敬请关注ADA 2025，共同见证口服司美格鲁肽片在心肾代谢领域带来的更多突破与启示！

参考文献
1. Marx N, et al. Eur Heart J. 2023; 44(39): 4043-4140.2. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2025; 17(1): 16-139.3. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2025; 48(Suppl_1): S1-S352.4. McGuire DK, et al. N Engl J Med. 2025; 392(20): 2001-2012.5. McGuire DK, et al. Diabetes Obes Metab. 2023; 25(7): 1932-1941.6. Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016; 375(19): 1834-1844.7. Lincoff AM, et al. N Engl J Med. 2023; 389(24): 2221-2232.8. Lee MMY, et al. Diabetes Care. 2025; 48(3): 489-493.9. Marx N, et al. Circulation. 2025; 151(23): 1639-1650.10. Husain M, et al. N Engl J Med. 2019; 381(9): 841-851.
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