编者按

当今治疗手段多样，可以让我们在2型糖尿病（T2DM）早期做更多事情，比如治疗肥胖、预防未来并发症、缓解糖尿病，或者仍专注控糖。所有这些目标都值得称赞，任何一个都有可能实现，同时也很有可能导致其他目标的实现。面对新诊断T2DM患者，临床医生在做治疗决策时会有不同的考量。上述4个目标，哪个应该作为管理重点呢？当地时间6月22日上午，第84届美国糖尿病协会科学年会（ADA2024）的一场小组讨论专题中，四位专家围绕这一主题分别从各自角度进行了分析，或结合病例，或结合证据。篇幅有限，本期微信先从治疗肥胖和预防并发症两个目标来看，另两个目标详见下回介绍。

首先治疗肥胖！

耶鲁大学医学院Ania M. Jastreboff博士首先提问，如果治疗一种疾病（特指肥胖）能改变患者生活，并影响数百种其他疾病（包括T2DM），大家会怎么做？尤其目前有近90%的成人糖尿病患者存在超重/肥胖。2024 ADA指南[1]明确推荐，对于T2DM合并超重/肥胖患者，应确保在血糖管理的同时优先考虑体重管理。为了说明这一点，Jastreboff博士展示了两个病例。

病例1：新诊断T2DM患者

患者女性，44岁，体重指数（BMI）52 kg/m2。她在30多岁时体重开始逐渐增加，曾通过热量限制成功减重32 kg，但在6个月内体重反弹。她对碳水化合物和甜食有着强烈渴望，总是感到饥饿。她有肥胖、抑郁、潜在的多囊卵巢综合征。初次就诊时，正在服用几种抑郁症治疗药物，且血压（149/88 mmHg）和心率（99次/分）均偏高，HbA1c 10.3%，血糖212 mg/dl。进一步询问后得知她确实有多饮、多尿且已持续数月。所以，她有了新发糖尿病。 

考虑到HbA1c和BMI情况，Jastreboff博士决定对其以肥胖管理为目标，最初处方司美格鲁肽治疗，同时使用二甲双胍和甘精胰岛素。3个月后，HbA1c降至6.1%，体重显著下降且之后趋于稳定。在患者糖尿病得到控制的情况下，还要继续治疗吗？答案是肯定的。为其滴定司美格鲁肽剂量，体重继续下降，BMI降至39 kg/m2，HbA1c降至5.3%。因此，患者体重下降27 kg，减重幅度达24%，HbA1c完全正常；血压和甘油三酯也恢复正常，无需药物治疗（图1）。

图1. 新诊断T2DM患者以肥胖管理为目标的治疗情况

病例2：已诊断T2DM患者

患者男性，59岁，BMI 47 kg/m2，糖尿病病程10余年。他很担心发生心肌梗死；有肥胖，尝试各种方法减重成功后总是反弹；还患有高血压、高脂血症，正在使用大量药物；血糖控制不佳，HbA1c 8.5%。在使用的药物中，包括2种降糖药（吡格列酮、西格列汀）、2种降压药（赖诺普利、氢氯噻嗪）、1种降脂药（阿托伐他汀），但没有治疗肥胖的药物。

Jastreboff博士指出，对于这例存在肥胖的T2DM患者，为什么只治疗所有下游影响，而不治疗肥胖呢？这将有助于潜在预防、减轻或治疗其同时存在的糖尿病、高血压和高脂血症。对于该患者，首先为其处方二甲双胍治疗，并进行生活方式干预，随后相继加用了利拉鲁肽（1.8 mg qd）、恩格列净，将利拉鲁肽剂量增至3.0 mg qd，之后加用纳曲酮/安非他酮；但因纳曲酮/安非他酮副作用而停用，并将利拉鲁肽换成司美格鲁肽，其体重继续下降，BMI降至34 kg/m2，HbA1c降至6.4%，减重达38 kg，停用了一些药物（图2）。

图2. 已诊断T2DM患者以肥胖管理为目标的治疗情况

FDA目前批准了7种抗肥胖药物，也有很多药物超适应证使用。对于糖尿病患者，可以使用降糖兼具减重作用的药物。事实上，具有减重作用的降糖药物经常被作为抗肥胖药物使用。2024 ADA指南[1]推荐，优先选择对体重有益的药物。减重3%~7%对改善血糖有益，减重≥10%可产生疾病缓解作用，可能缓解T2DM，并改善远期心血管结局。

减重手术的减重效果显著。那么，抗肥胖药物呢？虽然老药减重效果有限，但通过联合治疗可实现更显著减重。Jastreboff博士认为，正如其他疾病使用联合治疗，也应对肥胖采用这种治疗策略。药物治疗显著减重是能够实现的，司美格鲁肽和替尔泊肽已获FDA批准，其他药物也在研发中，这些药物减重幅度在15%以上。随着药物研发取得进展，相信减重幅度更大甚至超过30%都有可能。

当治疗肥胖时，实际上是在谈论改善健康状况，不仅仅是减重。比如，司美格鲁肽显著减重、改善心脏代谢指标，转化为健康结局的改善，如减少3P-MACE、改善HFpEF症状、降低肾脏疾病风险等[2-4]。替尔泊肽在其临床试验中最大剂量组平均减重幅度超过20%，心血管代谢指标也有所改善[5]。SURMOUNT MMO试验正在进行，不仅关注心血管二级预防，还关注一级预防；本届ADA年会公布的SURMOUNT OSA试验显示，患有OSA和肥胖但无T2DM的患者使用替尔泊肽后，OSA得到显著改善[6]。

Jastreboff博士表示，对于肥胖治疗来说，有两个关键：

尽早治疗，减重更显著：STEP-1试验[7]的参与者有肥胖，STEP-2试验[8]的参与者有糖尿病，虽然两项试验不能直接对比，但使用相同剂量（2.4 mg）司美格鲁肽，肥胖人群减重更显著，糖尿病患者减重较少。这提示，及早治疗肥胖很重要，在发生糖尿病或糖尿病前期之前就进行治疗。

坚持治疗是秘密武器：在依从性方面，若患者减重后出现体重反弹，及时求助医生非常重要，这样可以继续调整治疗方案，降低体重并维持减重效果。临床医生在接诊肥胖患者时，需对其进行相关教育，告知不必为体重反弹而感到羞耻，记住要及时复诊。

Jastreboff博士最后强调，请在糖尿病管理的“ABCDES”中加上“O”，将肥胖治疗放在首位（图3）。让我们治疗根本原因，阻止糖尿病，预防、治疗和减轻数百种其他疾病。

图3. 在糖尿病管理的“ABCDES”中加上“O”

预防未来的并发症！

墨西哥国家医学及营养学研究所Roopa Mehta博士以其在墨西哥城接诊的患者Fernando为例进行了讲述。患者男性，38岁，新诊断T2DM，存在危险因素，如糖尿病家族史、西班牙裔、久坐不动、饮食不健康。初次就诊时，他基本没有任何症状，但自述疲乏，体重增加。HbA1c 8.8%，甘油三酯升高，血压升高，BMI 31.7 kg/m2。所以，他有1级肥胖。

Mehta博士认为Fernando是一例相当高危患者，应把重点放在预防并发症上，虽然目前没有并发症，但年纪轻轻就得了糖尿病，且血糖不受控制，肥胖、高血压和血脂异常未得到控制。

为何预防并发症？

过去几十年，糖尿病相关并发症发病率已大幅下降，但由于大多数国家糖尿病患病率仍在增加，并发症负担依然沉重[9]。所以，对于新诊断T2DM患者，仍需将并发症预防放在管理首位。前瞻性研究数据显示，墨西哥的肥胖和T2DM发病率很高，糖尿病相关死亡风险主要来自肾脏疾病和血管疾病[10]。所以，并发症仍然影响患者死亡率，需要得到有效管理。

真实临床中，即便有些患者初次就诊才确诊T2DM，但已有并发症。一项研究[11]发现观察两个新诊断T2DM人群的视网膜病变患病率，其中美国为20.8%，澳大利亚为9.9%。研究人员利用回归曲线进行外推，发现可检测的视网膜病变最早发生在诊断前4~7年。在UKPDS研究中，大约24%患者在诊断时已有视网膜病变。2021年一项美国医疗系统数据库研究[12]发现，新诊断T2DM患者中，慢性肾脏病（CKD）患病率为12%，稳定型心绞痛、心衰和周围神经病变的患病率在3.5%~4.6%，这些并发症发病率随时间推移有所下降，但2014年仍在10%~15%（图4）；该研究还发现，并发症发生中位时间很短，在确诊后3~5年内。因此，新诊断T2DM患者可能短短几年就会出现并发症。

图4. 新诊断T2DM患者确诊后并发症随时间的变化

另外，微血管疾病的存在通常预示着大血管风险。一项针对近5万例无心血管疾病的T2DM患者研究显示，微血管疾病负担是这些患者未来心血管风险的直接决定因素[13]。

对于新诊断T2DM患者，存在某些风险的人群需重点关注。Fernando是西班牙裔，来自中低收入国家，研究发现此类人群T2DM诊断时的并发症发生率高于高收入国家。这与未及时诊断及缺乏治疗有关。另一脆弱人群是早发T2DM患者，比如Fernando今年38岁。这组患者被认为比晚发型T2DM患者有更高的发病率和死亡率，一生中出现并发症的风险更大，需要从确诊就积极治疗。

概言之，之所以要预防并发症，是因为并发症是发病率和死亡率的主要原因；往往在诊断时就已存在或在诊断后数年内出现；微血管和大血管风险并存；某些亚群可能更容易出现并发症。

何时预防并发症？

这里不得不提及“代谢记忆效应”[14]。UKPDS研究是在T2DM早期患者中进行的，分为强化治疗组和常规治疗组，接受为期10年的治疗。10年后随访结果显示，各项终点指标均有改善，表明早期血糖控制具有持久效果。相比之下，ADVANCE研究观察的是不同T2DM人群，存在≥1个心血管风险因素，接受5年强化治疗。从随访结果来看，只在终末期肾病方面获益显著，其他结局获益不明显。这提示，糖尿病病程会改变代谢记忆效应，需要从确诊就开始积极治疗。

另一项研究分析了早期血糖控制对新诊断T2DM患者代谢记忆效应的影响，比较诊断后第1年HbA1c≥6.5%和<6.5%的患者，发现即使确诊第1年，如果不加以控制，患者微血管及并发症结局也更差[15]。因此，代谢记忆效应与血糖控制有关。研究发现，其还与血压及血脂控制有关[14]。ADVANCE研究10年随访发现，降压组全因死亡和心血管死亡均显著降低。WORSCOP研究18年随访表明，5年他汀治疗可降低全因死亡和心血管死亡的风险。

关于代谢记忆效应最著名的研究之一是Steno-2研究[16]，其关注多种风险因素控制，观察基于HbA1c、血脂、血压控制的强化治疗，大多数患者已在使用RAASi。经过21年随访，相比常规治疗组，强化治疗组患者寿命延长7.9年，至首次心血管事件发生时间晚8年。大多数情况下，多风险因素控制对微血管并发症也有好处（图5）。因此，预防并发症的时机始于T2DM确诊的那一刻。

图5. Steno-2：早期多风险因素控制改善大血管及微血管结局

如何预防并发症？

在并发症的预防方面，可采取生活方式改变、结构化教育、早期强化控糖、早期强化多危险因素控制以及早期使用改善疾病的药物，包括采用早期联合治疗，以减少长期代谢负担。对Fernando来说，重点是对心血管、肾脏、代谢的长期保护。对大多数患者来说，一开始就使用生活方式干预、二甲双胍和一种疾病改善药物。

Mehta博士最后总结，像Fernando这样的患者，首先要预防并发症。然而，很多医生对待新诊断T2DM患者就像盲人摸象，而通过全面关注预防并发症，就是在管理整个疾病。

参考文献

1. ADA. Diabetes Care. 2024; 47(Suppl_1): S145-S157.

2. Lincoff AM, et al. N Engl J Med. 2023; 389(24): 2221-2232.

3. Kosiborod MN, et al. N Engl J Med. 2023; 389(12): 1069-1084.

4. Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2024 May 24. doi: 10.1056/NEJMoa2403347.

5. Jastreboff AM, et al. N Engl J Med. 2022; 387(3): 205-216.

6. Malhotra A, et al. N Engl J Med. 2024 June 21. doi: 10.1056/NEJMoa2404881.

7. Wilding JPH, et al. N Engl J Med. 2021; 384(11): 989-1002.

8. Davies M, et al. Lancet. 2021; 397(10278): 971-984.

9. Gregg EW, et al. N Engl J Med. 2014; 370(16): 1514-1523. 

10. Alegre-Díaz J, et al. N Engl J Med. 2016; 375(20): 1961-1971.

11. Harris MI, et al. Diabetes Care. 1992; 15(7): 815-819.

12. An J, et al. BMJ Open Diabetes Res Care. 2021; 9(1): e001847.

13. Brownrigg JR, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2016; 4(7): 588-597.

14. Khunti K, et al. Diabetes Obes Metab. 2018; 20(6): 1337-1341.

15. Laiteerapong N, et al. Diabetes Care. 2019; 42(3): 416-426.

16. Gæde P, et al. Diabetologia. 2016; 59(11): 2298-2307.