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从Banting奖的荣耀，回溯二甲双胍百年传奇中浓墨重彩的UKPDS研究划时代影响 | ADA2024

2024-06-25 02:24:39
作者：国际糖尿病
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编者按

当地时间2024年6月24日上午，第84届美国糖尿病协会科学年会（ADA2024）的最后一天，年度重磅奖项——Banting奖的颁发及获奖讲座将此次大会推向高潮！牛津大学拉德克利夫医学院糖尿病试验中心Rury R. Holman教授荣获该奖项，以表彰其对糖尿病的理解、治疗或预防做出的重大长期贡献。

正如Banting奖获奖讲座主题“The Science of Diabetes and A Life of Trials”，Holman教授一生致力于开展糖尿病试验，相关研究结果对糖尿病临床诊疗产生了深远影响。其中，具有里程碑意义的研究是与Robert Turner教授共同牵头的英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS），首次证明了强化血糖控制可以降低新诊断2型糖尿病（T2DM）相关并发症的风险。就在上个月，Lancet杂志发表了UKPDS研究长达44年的随访结果，提示二甲双胍早期强化治疗降低心血管事件和死亡风险的代谢记忆效应并未减弱，可使患者终身获益[1]。

本刊邀请南京大学医学院附属鼓楼医院毕艳教授介绍本届ADA年会这一高光时刻，从Holman教授的获奖报告讲起，一起重点回顾UKPDS研究，探讨这项划时代影响研究对糖尿病管理的启示。

荣耀时刻：Rury R. Holman教授“糖尿病科学和试验的一生”

Holman教授讲述了50年来他对糖尿病研究的重大发现，尤其UKPDS，其结论显示，以前被认为无法治疗的T2DM相关并发症，可以通过精确控制血糖和血压得到改善。这项具有里程碑意义的试验招募了5000多例受试者，在1977~1997年的20年间收集数据，随后发表了120多篇论文。首次UKPDS结果于1998年在巴塞罗那公布，5篇论文[2-6]同时在当年9月发表于Lancet和BMJ，这一记录至今未被打破。1999年，Holman教授和UKPDS研究团队被ADA授予Charles H. Best奖。

UKPDS发现，进行性高血糖是T2DM的一个关键特征，是由β细胞功能下降引起的，而不是胰岛素抵抗。在这项研究的广泛发现中，高血糖被证明是冠心病的一个独立且可改变的重要风险因素，与之前公认的“致命四重奏”[低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低、收缩压升高和吸烟]一样，使“致命四重奏”变成“致命五重奏”。UKPDS还发现了糖尿病和高血压的致命组合，后来被称为“双重风险”。

Holman教授强调了UKPDS的两个更重要发现——血糖和二甲双胍的代谢记忆效应（即便强化治疗停止后，早期严格控糖患者依然表现出较低的心血管疾病及全因死亡的风险）。代谢记忆效应强调了T2DM诊断后优化血糖控制的必要性，以减轻早期暴露于高血糖的影响。Holman教授澄清道，血糖的代谢记忆效应实际上是高血糖的代谢记忆效应。血糖控制不佳可诱发不可逆的病理变化，永久性增加糖尿病并发症和过早死亡的风险。他强调了患者一旦确诊T2DM需尽早维持接近正常血糖的重要性，以尽量减少并发症风险，延长寿命。

除了UKPDS，Holman教授还参与了一系列大型临床试验，比如NAVIGATOR和ACE试验（与潘长玉和胡大一教授共同牵头）、TECOS和EXSCEL试验、DREAM和4-T试验等。Holman教授还对糖尿病管理领域做出了关键贡献。他发明了Autolet，这是第一个自动化柳叶刀，只要按一下按钮就能刺破患者手指，然后立即撤回针头，这使得整个过程比以前家庭检测更容易、更少痛苦。他还认识到，从小瓶中准确吸取胰岛素可能很困难，尤其是对于老年患者。为此，他发明了Autopen，这是世界上第一支自动胰岛素笔。

Holman教授目前仍然是一名活跃的研究者，通过分析他在整个职业生涯中领导和参与的许多试验的数据，每月大约发表两篇论文。目前，他还共同主持了一项为期3年的阿尔茨海默病预防试验。

Holman教授最后总结道：“我要告诉所有年轻研究人员的是，一定要追随自己的梦想，做好冒险的准备，并留心意外发现。”

经典永流传：UKPDS给糖尿病临床实践带来的深刻影响

UKPDS始于1977年，历时44年，是迄今为止随访时间最长的糖尿病研究，旨在探索强化血糖控制对T2DM患者长期结局的影响。该研究设计严谨，共分为三个阶段，分别为20年（1977-1997）的随机对照研究（RCT）、10年（1997-2007）的RCT后随访期以及14年（2007-2021）的NHS监管随访期。

在RCT阶段，受试者被随机分配至常规治疗组或强化治疗组，后者采取了二甲双胍或磺脲类/胰岛素治疗，以达到更严格的血糖控制目标。研究结果于1998年发表，并基于主研究进行了一系列分析，其中UKPDS 34研究（图1）[3]结果显示，在新诊断合并超重或肥胖的T2DM患者中，与常规治疗组相比，二甲双胍治疗组任何糖尿病相关终点事件风险均明显下降，心肌梗死和全因死亡以及糖尿病相关死亡的风险也显著下降，磺脲类/胰岛素治疗组中任何主要临床终点事件无明显下降。由于研究中二甲双胍与磺脲类/胰岛素的降糖效果相似，提示二甲双胍具有降糖外的大血管保护作用。UKPDS研究结果改变了全球糖尿病临床实践，将二甲双胍作为起始治疗的T2DM患者数显著增加[7]。基于该研究发现，二甲双胍被国内外指南推荐为具有心血管获益的降糖药物，推荐所有T2DM患者均首选二甲双胍治疗，奠定了二甲双胍的一线降糖药地位。

图1. UKPDS 34研究设计

UKPDS影响力随着结果陆续发布继续扩大。在RCT后随访期同样带来了令人振奋的结果，首次明确了与常规治疗组相比，强化治疗组存在代谢记忆效应。接着，在获得伦理批准的情况下，研究者使用英国国家卫生服务（NHS）行政数据，将随访时间又延长了14年。结果显示，在这14年随访期间，血糖遗留效应并未减弱，二甲双胍治疗组全因死亡和心肌梗死的总体相对风险分别下降达20%（95%CI：5~32，P=0.010）和31%（95%CI：12~46，P=0.003）（表1）。

表1. 试验后随访24年和10年的临床结局