编者按：第84届美国糖尿病协会科学年会（ADA2024）落幕不久，但会议传递的大量最新学术信息仍令人津津乐道。此次ADA年会上，同济大学附属第十人民医院曲伸教授团队表现出色，共有6项最新研究呈现。在会议现场，《国际糖尿病》报道团队有幸采访到曲伸教授，与我们分享了其参会感受，并介绍了其团队研究成果。本刊特对此进行报道，一起来看看！

专访曲伸教授@ADA2024

《国际糖尿病》您对本届ADA年会的参会体验如何？哪些话题是您比较感兴趣的？

曲伸教授：往年我曾多次到奥兰多参会，不过疫情后这是首次。本届ADA年会参会人数貌似少于从前，但学术内容依旧非常充实，而且亮点很多，能看到注重代谢及肥胖治疗的药物越来越多，也越来越有效，这些都是大家非常感兴趣的。

首先，非常高兴在开幕式上听到ADA宣布成立肥胖协会。现在，肥胖已成为一个全球性问题，是很多代谢相关疾病的发病根源。所以，控制肥胖时不可待。另外，现在很多新型减重药物问世，既有中国原研的，也有国外的，都带来了很好的减重效果和心血管获益，也迎合了当今各个学科关注肥胖相关并发症的管理理念。

其次，控制糖尿病的远期并发症是一大热点，强调应将干预提前，且越早越好，这在本届ADA年会最后一天Banting获奖讲座中提到的UKPDS研究中也有所体现，包括中国大庆研究在内，无不提示我们必须高度重视糖尿病的预防和早期干预。

第三，中国力量越来越强大，本届ADA年会上随处可见中国面孔，很多中国自己的原创研究结果进行了展示。很高兴现在全球同行们能够齐心协力积极抗击糖尿病，我们也贡献了众多中国力量。

《国际糖尿病》您的团队在本届ADA年会有多项最新研究展示，能否请您评价一下相关发现？

曲伸教授：我们团队历来对ADA年会比较重视，它为我们提供了展示学术成果的大舞台，是全球规模最大的糖尿病和代谢疾病领域盛会，很高兴今年有6篇壁报入选。我们主要关注肥胖及其相关并发症的调节，张曼娜教授率领团队在饮食干预、数字化医疗、减重及降糖药物、多囊卵巢综合征（PCOS）等方面开展研究并取得了很好的结果，后续也将有更多结果陆续呈现。

除了大家都很关注的心、肾、肝等问题，我们还关注与肥胖相关的其他方面，这些尚未引起足够重视，包括骨代谢、中枢、尿酸等，我们团队在这方面做了很多工作。其实，现在很多药物具有“共性”——调节代谢，不仅控制血糖，还对血压、生育周期、心肾并发症等有好处。大家要学会合理用药，明确目标，不能单纯降脂、降压、降糖，而对其他代谢异常放任不管。所以，多靶点药物越来越受到重视，具有多效性的二甲双胍就是一个非常好的典型。现在基于胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体的药物也取得了显著疗效，本次ADA年会上公布的临床研究显示这些药物不仅能够减重，还可改善代谢，防治脂肪肝，减缓心肾事件，甚至抗炎，对中枢也有很好的作用，包括改善阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS），相信未来会发掘越来越多的闪光之处。

Part 2

团队研究成果展示

SGLT2抑制剂卡格列净通过减弱Nod样受体蛋白3炎症小体激活缓解炎症，并改善PCOS

928-P

张雨沁1，邵晓雯2，蔡美丽1，迪丽清娜·迪力木拉提1，卢佳毅3，张曼娜1#，曲伸1#

1同济大学附属第十人民医院内分泌与代谢病科；2同济大学附属第十人民医院妇产科；3同济大学附属第十人民医院检验科；#通讯作者

01

背景

PCOS与慢性低度炎症状态和核苷酸结合寡聚化结构域样受体含pyrin结构域蛋白3（NLRP3）炎症小体密切相关。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂可以减轻炎症并有效治疗PCOS。本研究旨在探究SGLT2抑制剂卡格列净（CAN）是否通过减弱NLRP3炎症小体的激活，抑制机体炎症状态，以缓解PCOS的发生发展。

02

方法

在动物实验中，将3周龄的C57BL/6J雌性小鼠随机分为正常普食对照组、高脂饮食组、PCOS模型高脂饮食组。PCOS模型组通过皮下注射脱氢表雄酮60 mg/kg建立肥胖型PCOS小鼠模型，正常对照组和高脂饮食组采用连续21天皮下注射玉米油。随后，将PCOS小鼠随机分为PCOS组和PCOS+CAN组，正常普食对照组、高脂饮食组、PCOS组每日灌胃给予0.5%羧甲基纤维素钠（载体），PCOS+CAN组每日灌胃给予25 mg/kg CAN治疗21天。在细胞水平，使用脂多糖（LPS）和三磷酸腺苷（ATP）在小鼠原代卵巢颗粒细胞中诱导NLRP3炎症小体激活并使用CAN干预，检测下游相关炎症因子的表达水平。

03

结果

CAN治疗后，PCOS小鼠不规律的发情周期和卵巢多囊样改变（黄体较少，闭锁卵泡较多）得到改善。与PCOS组相比，PCOS+CAN组小鼠的血清总睾酮、糖代谢、胰岛素水平和甘油三酯水平有所改善。PCOS+CAN组小鼠卵巢组织中NLRP3、ASC、Caspase-1、gasdermin D-N端片段、下游炎症因子IL-1β和IL-18的mRNA和蛋白水平低于PCOS组。在细胞水平，LPS+ATP诱导的小鼠原代卵巢颗粒细胞炎症，导致NLRP3炎症小体的激活，CAN干预可以抑制NLRP3炎症小体并缓解炎症。

04

结论

以上结果表明，卡格列净通过抑制NLRP3炎症小体的激活来改善PCOS的生殖和代谢特性，并缓解炎症。

一项关于PCOS和亮氨酸的双向孟德尔随机化研究

1399-P

蔡美丽1，卢佳毅2，迪丽清娜·迪力木拉提1，张雨沁1，陈海冰1，曲伸1，岳朝艳2，张曼娜1

1同济大学附属第十人民医院内分泌与代谢科；2同济大学附属第十人民医院医学检验科

01

背景

PCOS具有一定的遗传倾向。多项观察性研究报道，PCOS人群的氨基酸代谢谱发生显著变化，但两者因果关系尚不清楚。本研究旨在通过双向孟德尔随机化研究（MR）阐明PCOS风险增加与亮氨酸之间的因果关系。

02

方法

本研究利用来自欧洲血统的全基因组关联研究（GWAS）数据，涵盖了1400个血液代谢物，进行了一项双样本MR研究，以评估PCOS风险增加与亮氨酸之间的因果关系。本研究利用逆方差加权模型（IVW）、加权中位数估计模型（WME）、加权基于模型的方法（WM）和MR-Egger回归模型（MER）4个模型评估因果关联。此外，通过离群值敏感性测试、MR-PRESSO和Cochran的Q检验评估了工具变量的遗传变异（IVs）的异质性和多向性。

03

结果

本研究发现12种代谢物显示与PCOS风险增加具有显著相关性，其中包含8种危险因素和3种保护性因素，主要涉及氨基酸代谢和雄激素合成代谢途径。3种保护性代谢物包括亮氨酸、羟色氨酸和异戊二酰基肉碱。IVW方法分析结果显示了PCOS风险增加与亮氨酸水平之间呈显著负相关（OR<0.001，95%CI：0.000~0.295，P=0.018）。此外，MR-Egger回归截距或MR-PRESSO全局检验显示结果无明显异质性和多向性（MR-Egger截距=0.124，全局检验P=0.637）。

04

结论

本研究通过双向MR分析，强调了亮氨酸与PCOS风险增加之间存在显著负相关。此外，差异性代谢产物和代谢途径可作为PCOS临床筛查和预防的生物标志物，同时协助PCOS疾病发生机制的探索。然而，本研究结果仍需多中心临床研究的进一步验证和全面理解。

数字干预和二甲双胍治疗PCOS患者的有效性研究：一项随机临床试验

861-P

迪丽清娜·迪力木拉提1，蔡美丽1，张雨沁1，卢佳毅2，张曼娜1，曲伸1

1同济大学附属第十人民医院内分泌与代谢科；2同济大学附属第十人民医院医学检验科

01

目的

评价数字干预和二甲双胍治疗胰岛素抵抗（IR）型PCOS患者的有效性。

02

方法

80例伴有IR的PCOS女性被随机分为数字干预组（n=40）和二甲双胍组（n=40），进行为期12周的治疗。主要研究终点是胰岛素抵抗稳态模型（HOMA-IR）的变化。次要研究终点包括人体测量学参数、月经频率、性激素水平、代谢指标、体脂分布，以及饮食、运动、睡眠、焦虑和抑郁的问卷。

03

结果

共有72例参与者完成随访（随访率90%），其中数字干预组35例、二甲双胍组37例。数字干预组治疗12周后HOMA-IR明显改善，但两组间无统计学差异。数字干预和二甲双胍均能显著改善月经、降低体重、总脂肪量。此外，与二甲双胍相比，数字干预在改善腰围（WC）、腰臀比（WHR）、总脂肪量和硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）方面具有显著优势。在安全性方面，数字干预组和二甲双胍组的主要不良事件分别是饥饿感（5%）和胃肠道不良事件（30%）。

04

结论

本研究表明，数字干预是治疗PCOS的一种有效方式，其疗效与二甲双胍相当，并且没有药物相关不良反应，能够使患者更容易且更有效地坚持健康的生活方式。

专家点评

曲伸 教授

同济大学附属第十人民医院

全世界约有10%~13%的育龄女性患有PCOS。由于环境和生活方式的变化，PCOS在全球范围内的患病率正在增加。PCOS一线治疗方式是生活方式干预。然而，单纯生活方式干预的依从性和可持续性较差。在这项研究中，研究团队设计并开发了一款微信小程序，包含24个视频，其内容包括PCOS发病机制、哪些生活方式可以改善PCOS相关症状，以及如何保持这些生活方式。同时，患者需要在干预期间记录自己的体重、运动、睡眠时间、月经、冥想时间以实现自我监督。

本研究表明，基于微信小程序的数字干预显著提高了PCOS患者代谢和生殖方面指标。虽然基于微信的数字干预组在降低HOMA-IR水平方面与二甲双胍组没有统计学差异，但数字干预组在降低腰围、腰臀比、总脂肪量和DHEAS方面更有效。在安全性方面，数字干预组的主要不良事件发生率低于二甲双胍组。通过12周的随机对照试验，该研究首次证明了基于微信小程序的数字干预改善PCOS的有效性和安全性。

基于24小时尿肌酐建立一个新指标，以预测骨质疏松症患者接受唑来膦酸治疗1年后腰椎骨密度的改善

618-P

曾将萍，景雨洁，李楠楠，盛辉

同济大学附属第十人民医院内分泌与代谢病科

01

目的

肌肉与骨骼之间存在相互作用，但肌肉在骨质疏松治疗中的作用尚不明确。本研究旨在研究24小时尿肌酐（24 h Ucr）与唑来膦酸（ZOL）治疗后腰椎骨密度（BMD）变化的相关性，并建立有效的BMD改善预测模型。

02

方法

本横断面研究纳入169例接受ZOL治疗（每年1次，每次5 mg）的原发性骨质疏松症患者。在基线和ZOL治疗1年后测量骨密度。以BMD增加的百分比大于最小BMD变化（2.78%）定义为BMD改善。

03

结果

基线24 h Ucr与ZOL治疗后1年腰椎BMD变化呈负相关（r= -0.208，P=0.007）。校正性别、年龄、身高、体重、糖尿病、基线腰椎BMD和血清肌酐后，24 h Ucr是ZOL治疗1年后腰椎BMD改善的独立预测因子（OR 0.580，95%CI：0.456~0.738，P<0.001）。使用二元logistic回归分析向后选择法构建预测模型，得到logit（P）= -1.321 + 1.864 × 性别（女=1，男=2）+ 9.8 × 身高（m）- 1.038 × T2DM（是=1，否=0）- 0.582 × 24h Ucr（mmol/d） + 0.061 × 肌酐（μmol/L）- 16.958 × 基线腰椎BMD（g/cm2），预测腰椎BMD改善的曲线下面积（AUC）为0.871。以P=0.739为截断值，特异度为89.3%，敏感度为73.5%。最终的预测模型使用bootstrap重抽样检验进行内部验证，AUC乐观度为-0.001（95%CI：-0.005 ~- 0.003）。

04

结论

24 h Ucr与ZOL治疗1年后的腰椎BMD变化呈负相关，指标P对ZOL治疗1年后的腰椎BMD改善具有良好预测价值。

视黄醇结合蛋白4，一种脂肪因子，可诱发T2DM患者胰腺β细胞凋亡

1718-P

毛王佳1，闫姗1，高媛1，卜乐1，程晓芸1*，曲伸1*

1同济大学附属第十人民医院内分泌与代谢病科；*通讯作者

01

目的

胰腺β细胞凋亡在T2DM进展中起着决定性作用，游离视黄醇结合蛋白4（apo-RBP4）是T2DM中一种重要的脂肪因子，已被证实可能参与胰岛素抵抗和T2DM的发病机制，但其诱导胰腺β细胞凋亡的机制尚不清楚。本研究旨在揭示apo-RBP4在促进胰腺β细胞凋亡中的作用，为深入了解apo-RBP4的促糖尿病作用提供新的视角。

02

方法

用不同浓度的RBP4刺激小鼠胰岛素瘤细胞系（MIN6）细胞。筛选RBP4高亲和力受体和受体最佳siRNA。沉默或过表达受体STRA6之后，观察对胰岛β细胞MIN6功能影响。敲除或过表达受体STRA6之后，观察apo-RBP4处理对胰岛β细胞MIN6功能影响。在高血糖小鼠中尾静脉注射过表达和沉默apo-RBP4 AAV，检测小鼠胰腺β细胞的凋亡指标；免疫荧光共定位胰腺β细胞与apo-RBP4、胰腺β细胞与Caspase3。

03

结果

RBP4能抑制MIN6细胞的增殖、促进凋亡，并呈现浓度依赖性。STRA6与RBP4结合的亲和力最高，siRNA3对STRA6的干扰效果最佳。STRA6过表达处理后48小时，发现其抑制MIN6细胞的增殖，促进胰岛MIN6细胞的凋亡。apo-RBP4是通过与STRA6结合后发挥促MIN6细胞凋亡和抑制作用的。糖尿病小鼠过表达apo-RBP4后，胰腺β细胞BAX和Caspase3等凋亡指标明显增高，而沉默apo-RBP4的小鼠则相反。

04

结论

apo-RBP4促进胰腺β细胞凋亡而不是RBP4。apo-RBP4是通过与STRA6结合发挥促胰腺β细胞凋亡、抑增殖作用的。

奥利司他用于超重/肥胖和高尿酸血症患者的疗效和安全性：一项随机、双盲、安慰剂对照试验

862-P

刘爽1，陈海冰1*，曲伸1*

1同济大学附属第十人民医院内分泌与代谢病科；*通讯作者

01

背景

肥胖与血清尿酸（SUA）水平升高和频繁痛风发作有关。减重可以降低SUA水平和痛风发作。奥利司他对超重/肥胖合并高尿酸血症（HUA）患者的SUA水平和痛风发作的影响尚未得到广泛研究。本研究调查了奥利司他与安慰剂相比，对超重/肥胖合并HUA患者的SUA水平和痛风发作的影响。

02

方法

将72例超重/肥胖合并HUA的患者随机分至安慰剂组（35例，48.6%）和奥利司他组（37例，51.4%），为期12周。主要研究终点是体重、SUA水平和痛风发作的相对变化。

03

结果

奥利司他与较低的痛风发作患者比例相关（对数秩和检验P=0.023，HR 0.31，95%CI：0.11~0.85）。两组间SUA水平差异无统计学意义。奥利司他组平均减重2.85 kg，安慰剂组平均减重0.76 kg。奥利司他组体重降幅显著高于对照组（P<0.05）。

04

结论

本研究首次证明奥利司他对超重/肥胖合并HUA患者的SUA水平无显著影响，强调奥利司他作为一种辅助治疗在HUA患者减重期间预防痛风发作的潜力。

团队现场合影