编者按：第84届美国糖尿病协会科学年会（ADA2024）上，北京协和医院内分泌科肖新华教授团队一项最新研究以口头发言形式呈现，谢子嫣博士代表其团队介绍了相关研究结果。本刊邀请团队对该研究进行介绍，同时肖新华教授予以精彩点评。除此之外，团队在此次ADA年会上还有一项研究以壁报形式呈现，近期我们已进行报道，详情点击文末“往期回顾”或“阅读原文”查看。

葡萄糖激酶（GCK）失活突变对脂质代谢的改善作用研究

1-OR

谢婷，谢子嫣，刘静，肖新华

北京协和医院内分泌科

口头发言：谢子嫣

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背景

青少年起病的成人型糖尿病2型（GCK-MODY）是由GCK杂合失活突变引起的特殊类型糖尿病，其临床表现为轻度高血糖，并且具有良好的血脂谱。此外，相比于2型糖尿病（T2DM），GCK-MODY的微血管和大血管并发症的发生率显著降低。

虽然GCK在糖代谢中起着至关重要的作用，但GCK失活突变对脂质代谢的影响尚不清楚。本研究旨在通过利用转基因小鼠模型，研究GCK失活突变改善脂质代谢的潜在机制，并重点关注肝脏和脂肪组织中的变化。

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方法

利用CRISPER/Cas9技术构建GCK杂合敲除（GCK-KO）小鼠模型，分别进行普通饲料和42%高脂饮食喂养12周，干预结束后进行代谢笼实验获取各组小鼠能量代谢和产热数据，并检测小鼠血脂生化指标。同时，采用脂质组学和蛋白组学进一步分析肝脏脂代谢和相关分子表达，并进行透射电镜和肝组织炎症分析。

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结果

相比于野生型小鼠，GCK-KO小鼠空腹血糖、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和载脂蛋白A（ApoA）升高，与临床GCK-MODY患者的表现相似。代谢笼分析显示，GCK-KO小鼠的呼吸交换率降低，并且产热增加，表明与野生型相比，GCK-KO小鼠更倾向利用脂肪进行产能。此外，GCK-KO小鼠肝脏和肾脏重量增加，但白色脂肪含量减少。肝脏组织的透射电镜分析显示，GCK-KO小鼠的脂滴虽然直径增加，但数量减少，脂滴总体积显著低于野生型小鼠。同时，肝脏的脂质组学分析显示，GCK-KO小鼠的甘油三酯（TAG）和甘油二酯（DAG）水平显著降低。蛋白质组学数据发现，在GCK-KO小鼠的肝脏中，与脂滴代谢相关的几个关键调节因子（PLIN2、ABHD5等）显著下调。免疫组化染色表明，GCK-KO小鼠肝脏中F4/80阳性细胞减少，提示GCK失活突变能够降低肝脏炎症。

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结论

本研究发现，GCK的部分失活可能通过改变脂滴的合成和脂质分解来增强肝脏和脂肪组织的脂质消耗和利用，为以GCK为干预靶点治疗糖尿病心血管并发症及脂肪肝提供了新的见解。

专家点评

肖新华 教授

北京协和医院

GCK在葡萄糖稳态中发挥重要作用。与其他类型糖尿病不同，GCK-MODY较少出现糖尿病大血管和微血管并发症。既往研究发现，GCK-MODY具有较好的血脂谱特征，而GCK失活突变与脂质代谢之间的关联及其潜在机制目前尚无报道。本研究利用GCK杂合敲除转基因小鼠，在体内实验中探讨GCK失活突变对脂代谢的影响。研究结果提示，GCK-KO小鼠利用脂肪产热增加，全身脂肪含量降低，并且肝脏中脂质堆积和炎症反应减轻，而这一表现有可能是GCK失活通过调控脂滴合成和分解导致的。本研究揭示了GCK失活突变对肝脏脂质代谢的有益作用，为探索GCK-MODY患者的良好预后和低心血管并发症风险的机制提供了新思路。