近年来，在2型糖尿病（T2DM）治疗领域，“早期联合”策略的呼声越来越高。尽管仍有争议，但无论从循证积累还是指南变迁来看，早期联合已成为T2DM治疗革新的重要趋势和方向。不同于传统阶梯治疗代表的“Treat to Failure”（治疗失败）策略，早期联合直接追求“Treat to Success”（治疗成功），以更快实现血糖控制和更早心肾保护，力争赢在起点。

在ADA2024年会上，早期联合话题依然热度不减，多项研究新进展为此提供了更多临床证据，也激发了临床医生对相关问题的高度关注。针对于此，本刊在ADA2024年会期间特别采访了北京大学人民医院纪立农教授和前ADA主席、班廷奖获得者Ralph A DeFronzo教授。我们一起来看看，中美糖尿病专家巅峰对话将碰撞出怎样的学术火花？

一、挑战传统，依据何在？从机制到循证，T2DM早期联合治疗大有前途

T2DM发病机制复杂，联合治疗可覆盖更多病理生理机制

T2DM发病机制复杂，涉及胰岛β细胞和α细胞功能缺陷、胰岛素抵抗、肾脏对葡萄糖重吸收增加等多种通路。Ralph DeFronzo教授是“恶兆八重奏”的提出者，也因此荣获2008年班廷奖。他介绍，除经典的“恶兆八重奏“之外，目前发现的T2DM病理生理机制还在不断增加。正因为T2DM存在8个、甚至更多病理生理问题，所以需要多种不同作用机制的降糖药物联合使用，以尽可能多地覆盖多个病理生理机制。

纪立农教授对此高度赞同“T2DM是复杂的多因素疾病，基于病理生理学，确实应进行联合治疗，以更全面、有针对性地解决更多病理生理缺陷”。他指出，传统序贯疗法有着自己的历史背景，以前临床上可选择的降糖药物种类较少，且低血糖风险较高，适合循序渐进地添加降糖药，而现在有了更多种类、安全性好的新型降糖药，早期联合的合理性和可行性也随之增加。

循证支持，T2DM早期联合治疗能更好地实现并维持血糖达标

早期联合治疗最重要的证据来自EDICT和VERIFY研究，其结果证实早期联合更利于降糖达标，降低治疗失败风险[1,2]。Ralph DeFronzo教授介绍EDICT研究结果显示，与传统阶梯疗法（二甲双胍→磺脲类→长效胰岛素）相比，新诊断T2DM患者中起始联合（二甲双胍+吡格列酮+艾塞那肽）更快降低HbA1c，2年时治疗失败率（HbA1c≥6.5%）更低[1]。6年之后，这种差异也是巨大的，起始联合治疗组75%患者实现控糖达标（HbA1c<6.5%），而阶梯治疗组仅为29%。该结果表明，无论短期还是长期控糖效果，在治疗起始阶段使用正确的药物进行联合治疗，要远远优于一种药物治疗失败后再逐步联合治疗。

Ralph DeFronzo教授坦言，当初开展EDICT研究时SGLT2i尚未进入临床，如果有机会再进行一次研究，他会在起始联合方案中加入SGLT2i，因为这类药物不仅可有效降低HbA1c，更重要的是还能提供心血管和肾脏保护作用。

基于T2DM复杂的发病机制和早期联合的循证获益，两位教授均赞同在T2DM管理中采用早期联合的新策略。纪立农教授认为，应用更早、更积极的联合治疗方案，可尽快实现血糖达标并带来长期获益。Ralph DeFronzo教授也支持从T2DM治疗一开始就使用正确的药物组合，从而更好地控制血糖并预防并发症。

二、与时俱进：指南推荐患者因需施治，

早期联合未来地位将进一步提高

尽管以二甲双胍起始的阶梯治疗已被临床广泛应用和接受，但基于未满足的治疗需求及循证获益，最新权威糖尿病指南也越来越认可早期联合策略的重要性。2024 ADA指南、2023 AACE指南以及2020 CDS指南一致建议，对于诊断时HbA1c水平较高的T2DM患者可考虑起始联合治疗[4-6]。

纪立农教授介绍，目前可用的联合方案越来越多，包括二甲双胍+DDP-4i、二甲双胍+SGLT2i、二甲双胍+GLP-1RA等二联疗法，以及添加胰岛素增敏剂的三联疗法等。在即将发布的IDF糖尿病全球指南中，将有专门章节介绍联合治疗。

2024 ADA指南对起始联合的推荐级别较以往提升，推荐T2DM患者在开始治疗时可考虑早期联合治疗，以缩短达到个体化治疗目标的时间（A）[4]。Ralph DeFronzo教授认为ADA指南这一更新是个重大进步，但同时指出推荐力度仍显不足，建议将“考虑”一词修订为“应该或必须”，以进一步强调早期联合治疗的重要性。他相信在未来这种改变必将实现。

三、挑战及应对：转变治疗观念，

新型药物提供更多便利联合方案

相对传统阶梯疗法，早期联合治疗作为“后起之秀”在临床实践中仍面临重重挑战。Ralph DeFronzo教授分析了早期联合治疗目前主要存在的三大障碍：

①药物成本：新型降糖药物例如GLP-1RA、SGLT2i等价格相对较高，例如在美国即使有医疗保险的情况下，GLP-1RA的治疗费用仍达约1000美元/月，成本问题不容忽视。

②医生观念：在美国很多医生仍不了解新型降糖药可为患者带来巨大获益，或者不了解早期联合的治疗新理念，也就很难真正充分使用和推广新型药物联合疗法。

③治疗依从性：联合治疗使服药种类和次数增多，增加方案复杂性，影响患者治疗依从性。

因此，提高医生及患者对SGLT2i、GLP-1RA等新型降糖药的认识和了解，有助于改善早期联合用药的现状，同时也要高度重视依从性问题，尽量简化治疗方案，使早期联合更易于接受和实施。固定复方制剂（FDC）可降低用药方案的复杂性、减轻用药负担、减少给药频率，提高患者治疗依从性和满意度，已逐渐成为联合用药的新趋势。例如，SGLT2i/二甲双胍FDC可进一步简化治疗，为早期联合提供优化选择[3]。

四、临床体会：早期联合治疗经验分享，优化方案让“治疗成功”更简单

随着新型降糖药种类越来越多，T2DM联合方案也呈现多样化，联合治疗时应兼顾作用机制互补和不良反应最小化，并根据患者病情特点进行个体化选择。在采访最后，两位教授分享了关于早期联合治疗的临床经验和体会。

纪立农教授强调，早期联合方案的选择需因人而异。“对于合并心血管疾病、心力衰竭或慢性肾脏病的T2DM患者，应以改善心肾结局为治疗目标，优选二甲双胍+SGLT2i或GLP-1RA作为起始联合方案。即使患者没有合并以上心肾疾病，若其HbA1c>7.5%，仍倾向于选择起始联合治疗，从而有助于更快、更佳、更持久的血糖控制，联合治疗方案可选择二甲双胍+SGLT2i或GLP-1RA，也可选择二甲双胍+DPP-4i”。

Ralph DeFronzo教授也表达了相同的观点，根据ADA指南推荐，当T2DM患者合并心肾疾病时，SGLT2i是优选一线治疗药物，自然也就成为早期联合治疗的必要组分。他指出，如果想要联合治疗更简单、更轻松，可优先选择SGLT2i/二甲双胍FDC，该联合方案可提供糖心肾三重获益，同时安全性良好，低血糖风险低，胃肠道反应小。

在各种联合方案中，两位教授均高度认可SGLT2i+二甲双胍方案在早期联合中的重要地位。该优化组合可针对T2DM不同病理生理缺陷，实现糖心肾共管，作为国内外指南推荐的“双一线”联合治疗方案[3]，在临床上的应用将越来越广泛。理念在更新，时代在进步！T2DM早期联合时代终将到来，更多优化联合策略值得进一步探索。

审批编号：CN-138189   有效期至2025-6-28

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参考文献：

1.Abdul-Ghani MA, et al. Diabetes Obes Metab. 2015;17:268-275.

2.Matthews DR, et al. Lancet. 2019;394:1519-1529.

3.《钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂联合二甲双胍治疗2型糖尿病专家共识》专家组.国际内分泌代谢杂志. 2023;43(5):437-448.

4.ADA. Diabetes Care. 2024; 47(Suppl 1): S1-S321.

5.Samson SL, et al. Endocr Pract. 2023 May;29(5):305-340.

6.中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2021;13(4):317-411.