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EASD专访：“为安全加码”！多指标、多人群力证，依柯胰岛素不增加低血糖风险

2024-09-30 14:14:15
作者：国际糖尿病
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编者按：随着每周一次依柯胰岛素（诺和期®）的到来，2型糖尿病（T2DM）治疗模式实现新突破。该创新疗法每周仅需注射一次，大大减轻注射负担，同时因一次注射较大剂量胰岛素，安全性尤其是低血糖问题备受关注。第60届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD2024）上，多项研究进展为依柯胰岛素安全性提供了新的证据。会议期间，本刊对丹麦哥本哈根大学及哥本哈根Steno糖尿病中心Tina Vilsbøll教授进行专访，对依柯胰岛素安全性相关问题进行汇总解答。

《国际糖尿病》您认为胰岛素周制剂在糖尿病管理中的重要性和应用前景如何？

Tina Vilsbøll教授

尽管现有降糖药物种类繁多，胰岛素作为一种非常有效的控糖手段，一直是T2DM治疗的重要基石。作为目前唯一进入临床的胰岛素周制剂，依柯胰岛素已在越来越多国家获批用于治疗T2DM。

然而，现实中胰岛素治疗现状不甚理想，沉重的注射负担是导致胰岛素治疗惰性的主要障碍之一。胰岛素周制剂的出现为减少注射负担、克服治疗惰性提供了可行的解决方案，为糖尿病管理提供了一种更简便、更易于依从的治疗手段，临床应用前景广阔。

《国际糖尿病》临床高度关注依柯胰岛素的低血糖风险，请您从不同评估指标角度介绍一下相关研究数据？

传统评估指标：依柯胰岛素低血糖发生风险与基础胰岛素日制剂相似

Tina Vilsbøll教授

由于胰岛素周制剂一次注射的剂量相当于基础胰岛素日制剂的7倍，人们对于低血糖风险的顾虑也在情理之中。3期ONWARDS系列研究在设计之初，研究者曾担心依柯胰岛素低血糖风险可能更高或更严重，但实际数据相当令人惊喜。

在低血糖事件发生率方面，ONWARDS 1~5研究结果显示，无论是既往未使用过胰岛素治疗的T2DM患者，还是已使用胰岛素治疗的T2DM患者，依柯胰岛素治疗与基础胰岛素日制剂相比，有临床意义（2级）或严重（3级）低血糖的发生风险均相似（图1）[1-5]。

图1. 依柯胰岛素与基础胰岛素日制剂的低血糖风险相似

此外，从低血糖发生时间节点来看，ONWARDS 4研究显示，在T2DM患者中，依柯胰岛素治疗与甘精胰岛素U100相比，低血糖事件每周分布模式相似，在整个治疗过程中，低血糖事件均无明显聚集[5]。

CGM指标：TIR/TBR/TAR结果进一步证实，依柯胰岛素在改善血糖控制的同时，不增加低血糖风险

Tina Vilsbøll教授

持续葡萄糖监测（CGM）在T2DM管理中发挥着重要作用，有越来越多的临床研究在使用它。

包括ONWARDS 1、2和4研究，均采用CGM相关指标包括葡萄糖目标范围内时间（TIR）、葡萄糖低于目标范围时间（TBR）、葡萄糖高于目标范围时间（TAR）等来评估血糖控制情况。

依柯胰岛素CGM结果令人满意。例如，ONWARDS 1研究事后分析显示，对于既往未使用过胰岛素的T2DM患者，在研究中期（22~26周）、主要研究结束期（48~52周）和扩展研究结束期（74~78周），依柯胰岛素组TIR均高于推荐目标70%，TIR3.9~10mmol/L和TAR>10.0mmol/L显著优于甘精胰岛素U100，TBR<3.0mmol/L两组间相似（图2）[6]。对于已使用胰岛素的T2DM患者，转换为依柯胰岛素治疗后，TIR得到改善，与基础胰岛日制剂相比，TIR/TBR/TAR相似[7]。而且，无论既往是否使用过胰岛素，依柯胰岛素与基础胰岛素日制剂相比，低血糖持续时间均相似（图3）[6,7]。

Tina Vilsbøll教授

患者使用依柯胰岛素后TIR增加。从药代动力学特性角度来看，这是有道理的。它的作用曲线更加平坦，意味着降糖作用更容易被预测。

图2. ONWARDS 1研究CGM事后分析结果

图3. 依柯胰岛素与基础胰岛素日制剂的低血糖持续时间相似

《国际糖尿病》本次EASD会议新研究报道了依柯胰岛素对体力活动相关低血糖的影响，请您谈谈具体结果及其临床意义？

体力活动或剧烈运动可能迅速消耗体内葡萄糖，从而导致低血糖发生。

Tina Vilsbøll教授

使用依柯胰岛素的患者可能会担心运动风险，新研究结果消除了这一顾虑。

ONWARDS 1~5研究事后分析显示，与体力活动相关的2级或3级低血糖的事件率很低（ONWARDS 4基础-餐时转换研究除外），依柯胰岛素组与基础胰岛素日制剂组之间无显著性差异（均P>0.05）。因此，依柯胰岛素并未增加体能活动相关低血糖的发生风险（图4）[8]。

图4. 依柯胰岛素相较基础胰岛素日制剂并未增加体能活动相关低血糖风险

《国际糖尿病》对于老年人、肾功能不全等特殊T2DM人群，依柯胰岛素的安全性如何？

有些特殊T2DM人群，如老年人、肾功能不全等患者，本身就较容易发生低血糖，临床担心使用依柯胰岛素会将其置于低血糖的更高风险之中。本次EASD会议报道的两项事后分析支持，依柯胰岛素用于这些人群是安全的。在不同年龄（<55岁、55~64岁和≥65岁）T2DM亚组患者中，依柯胰岛素的降糖疗效和低血糖发生率均相似且保持一致，提示老年T2DM患者同样可安全使用依柯胰岛素[9]。在不同肾功能（正常、轻度、中度和重度损伤）T2DM亚组患者中，依柯胰岛素相较于基础胰岛素日制剂的HbA1c降幅和安全达标率均保持一致（图5）[10]。

Tina Vilsbøll教授

根据目前肾功能亚组事后分析结果，依柯胰岛素似乎是安全且有效的，并未发生任何让人担心的问题。

图5. 依柯胰岛素的HbA1c降幅和安全达标率在不同肾功能亚组T2DM患者中一致

《国际糖尿病》临床应用依柯胰岛素时，从安全性考虑有哪些注意事项？如果发生低血糖该如何处理？

Tina Vilsbøll教授

依柯胰岛素本身是安全的，并不会导致低血糖事件增加。

总体来说，依柯胰岛素安全性和耐受性良好。在临床实践中，应以患者为中心进行个体化治疗。例如，在调整剂量时，应根据患者的代谢需求、血糖监测结果和血糖控制目标，进行剂量调整，直至达到理想的空腹血糖目标。应根据剂量调整当天和前两天的自我监测的空腹血糖值调整给药剂量[11]。由于本品半衰期较长，不建议在疾病急性期调整剂量，也不建议患者在体力活动或日常饮食短期改变期间调整剂量[11]。联合磺脲类药物治疗时，可考虑停用磺脲类药物或减少磺脲类药物的剂量[11]。

如果在依柯胰岛素治疗期间发生低血糖，视严重程度进行不同处理。轻度低血糖事件可通过口服葡萄糖或其他含糖制品治疗，建议患者随身携带含糖制品。严重低血糖事件时，由受过培训的人员通过肌肉注射、皮下注射或鼻腔给药胰高糖素或由医疗保健专业人员通过静脉给予葡萄糖进行治疗。如果患者在10~15分钟内对胰高糖素无反应，则必须静脉注射葡萄糖。建议患者在恢复意识后，给予口服碳水化合物，以防低血糖复发[11]。

鉴于胰岛素周制剂尚未在丹麦上市，Tina Vilsbøll教授分享了其有关T2DM患者低血糖管理方面的经验，尤其强调会着重进行患者教育，她也非常期待依柯胰岛素能够进入临床应用。

《国际糖尿病》临床上可能会顾虑，一次性注射较高剂量的胰岛素是否会出现额外的不良反应，如皮下结节、过敏等？

Tina Vilsbøll教授

总体来说，胰岛素类似物免疫原性很低，注射部位不良反应发生率通常很低。

皮肤及皮下组织类疾病为依柯胰岛素的罕见不良反应。注射部位可能会发生脂肪营养不良（包括脂肪组织增生、脂肪萎缩）和皮肤淀粉样变性，并延迟胰岛素的局部吸收。在给定注射区域内持续轮换注射部位，可能有助于减少或防止这些反应发生[11]。依柯胰岛素3期临床试验中报告了超敏反应（如荨麻疹、唇部肿胀和面肿），0.4%的依柯胰岛素治疗患者和0.6%的每日基础胰岛素治疗患者报告了超敏反应[11]。可见，依柯胰岛素的超敏反应与基础胰岛素日制剂相似甚至更低。

结语

作为全球首个胰岛素周制剂，依柯胰岛素安全性问题尤其是低血糖风险备受临床关注。目前证据充分表明，无论是从低血糖事件的发生率和发生时间节点来评估，还是从TIR/TBR和低血糖持续时间等CGM新指标来看，依柯胰岛素与基础胰岛素日制剂相比均不增加低血糖风险。无论是T2DM总体人群，还是老年、肾功能不全等特殊人群中，依柯胰岛素均表现出一致的降糖疗效和安全性。多指标、多人群证据筑牢安全防线，让每周一次依柯胰岛素临床使用更安心！

参考文献

1. Rosenstock J, et al. N Engl J Med. 2023; 389(4): 297-308. ONWARDS 1

2. Lingvay I, et al. JAMA. 2023; 330(3): 228-237. ONWARDS 3

3. Bajaj HS, et al. Ann Intern Med. 2023; 176(11): 1476-1485. ONWARDS 5

4. Philis-Tsimikas A, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023; 11(6): 414-425. ONWARDS 2

5. Mathieu C, et al. Lancet. 2023; 401(10392): 1929-1940. ONWARDS 4

6. Bergenstal R, et al. Diabetes. 2023; 72 (Supplement_1): 85-LB. https://doi.org/10.2337/db23-85-LB.

7. Bajaj HS, et al. Diabetes Care. 2024; 47(4): 729-738.

8. Michael C Riddell, et al. No Evidence of Increased Physical Activity–Related Hypoglycemia with Once-Weekly Insulin Icodec vs. Once-Daily Basal Insulin in Type 2 Diabetes—ONWARDS 1–5. Presented at EASD 2024 meeting. 787-P.

9. Andre GD Vianna, et al. Impact of Age on the Efficacy and Safety of Once-Weekly Insulin Icodec vs. Once-Daily Insulin in Type 2 Diabetes (ONWARDS 1–5). Presented at EASD 2024 meeting. 786-P.

10. Cheng AYY, et al. Efficacy and Safety of Once-Weekly Insulin Icodec vs. Once-Daily Basal Insulin in Individuals with Type 2 Diabetes by Kidney Function—ONWARDS 1–5. Presented at EASD 2024 meeting. 784-P.

11. 依柯胰岛素说明书（2024年6月18日版）.