编者按：外周动脉疾病（PAD）和微循环状态影响感染性糖尿病足（iDF）患者静脉注射抗生素的组织有效性吗？影响慢性肢体威胁性缺血（CLTI）患者自体细胞治疗（ACT）后保肢的因素有哪些？在EASD 2023年度大会上，研究者们公布了相关的最新研究结果。《国际糖尿病》特此邀请战略支援部队特色医学中心王爱红教授对研究进行介绍并予以精彩点评。
PAD和微循环状态对iDF患者静脉注射抗生素有效性的影响[1]
背景和目的
对于iDF患者，如果提供早期、积极的抗生素（ATB）治疗，可以预防下肢截肢。ATB的组织可用性可能受到PAD和微循环障碍的影响。该研究旨在评估感染性糖尿病足溃疡（iDFU）患者不同循环状态下ATB的有效性。材料和方法
23例患者[平均年龄62.6±8.1岁；糖化血红蛋白（HbA1c）7.8±3.6 %，体重指数（BMI）30.5±4.5 kg/m2]，纳入适合静脉ATB治疗的iDFU患者，给予静脉阿莫西林-克拉维酸（AMC；n=12例）或头孢他啶（CTZ；n=11例）治疗。ATB疗效通过评估最大血清和组织ATB浓度（Cmax和Cmax组织）、24小时内游离药物组织浓度超过最小抑菌浓度（MIC）的百分比（≥100%组织fT>MIC）和24小时组织中的药物浓度-时间曲线下面积/最小抑制浓度（AUC组织/MIC）来定义。通过三重超声和踝肱指数（ABI；平均ABI 1±0.35）和脚趾肱指数（TBI；平均TBI 0.68±0.24）测试评估PAD的存在；动脉流量通过闭塞体积描记法测定（第一期平均动脉血流78.8±36.3 ml/s，第二期平均动脉血流43±20 ml/s）。结果
静脉推注后血清AMC Cmax达到91.8±52.5 μg/ml，AMC Cmax组织为6.8±4.8 μg/ml（P<0.001），CTZ Cmax达到186.8±44.1 μg/ml，CTZ Cmax组织为18.6±7.4 μg/ml（P<0.0001）。在AMC治疗患者中显示AUC组织/MIC为334±351，33%的患者≥100%组织fT>MIC；接受CTZ治疗的患者显示AUC组织/MIC为113±114，45%的患者≥100%组织fT>MIC。证明了两组AUC组织与动脉血流的正相关（第一期r=0.42；P=0.045，第二期r=0.55；P=0.01）、AUC组织/MIC与体重负相关（r=-0.45;P=0.04）。患者的其他特征与组织ATB水平无显著相关性。结论
iDFU患者的组织ATB浓度部分令人满意，并与动脉血流和体重相关。专家点评
王爱红教授
战略支援部队特色医学中心
iDF是糖尿病足患者住院和截肢最常见的原因，严重影响患者的生活质量，加重了患者的生活负担，并与早期的死亡相关。马来西亚的一项研究报告显示糖尿病足溃疡的感染率为41.5%，澳大利亚的一项研究报告显示糖尿病足溃疡的感染率为40.1%。在一项前瞻性研究报告中，糖尿病足溃疡感染患者1年后只有46%愈合，而这些患者中有10%会溃疡复发、15%的患者会死亡、17%的患者需要截肢。在充分清创的基础上，早期规范、积极的抗生素（ATB）治疗可有效控制感染并限制感染的扩散，改善iDF预后，预防下肢截肢。
DF患者常常存在微血管病变和PAD，ATB的组织可用性是否受到PAD和微循环障碍的影响尚未明确。基于较少的且缺乏高质量的循证医学证据，2023年国际糖尿病足工作组（IWGDF）在《糖尿病足感染诊断与治疗指南》提出，对于皮肤和软组织感染的糖尿病足，抗生素疗程为1～2周，但对于合并有严重PAD的患者，ATB可使用3～4周。在今年EASD年度大会上研究者报告了使用药代动力学参数评估iDFU患者在不同微循环和大循环状态下的ATB有效性。
该研究共纳入23例需要静脉使用ATB的患者（平均年龄62.6±8.1岁；HbA1c 7.8±3.6 %，BMI 30.5±4.5 kg/m²），根据病原菌的微生物敏感性，12例患者给予AMC治疗，11例患者给予CTZ治疗。在稳定ATB状态后，将微透析套管插入iDFU附近的外周软组织中，然后静脉推注第六次ATB进行微透析。在接下来的6小时内从足部采集组织液样本。同时，从外周血中采集血液样本以检测ATB血清水平。通过电泳测定ATB血清和组织浓度。研究结果显示：并非所有iDFU患者的组织中ATB的浓度令人满意，两组组织中ATB的浓度与动脉血流的正相关，第一期的r值为0.42（P=0.045），第二期r为0.55（P=0.01），组织的AUC/MIC与体重呈负相关，r值为-0.45（P=0.04）。组织ATB水平与患者的其他特征无显著相关性。
本研究通过对血清及组织中ATB的药代动力学参数进行比较，表明了不同循环状态下抗生素的有效性的差异，为iDF临床工作者选择抗感染治疗方案时提供了依据，静脉使用抗生素时要结合患者的下肢供血情况和体重，以确保静脉使用抗生素的有效性，降低iDFU患者的截肢风险，改善预后。
影响CLTI患者ACT后保肢的主要因素[2]
背景和目的
CLTI合并糖尿病会使患者的预后恶化，特别是在保守治疗的糖尿病足患者，大截肢往往是不可避免的。在这种情况下，ACT可能是避免截肢的最后选择。该研究旨在分析可能影响ACT治疗的CLTI患者保肢的危险因素。材料和方法
研究纳入124名CLTI和糖尿病足溃疡（DFU）患者共149个肢体进行分析。基线因素分为三类：患者相关（存在缺血性心脏病，慢性肾脏疾病和血液透析，高血压，糖尿病治疗，抗血小板治疗，胆固醇水平和使用他汀类药物治疗，血栓高风险）、肢体相关（肢体缺血阶段-Rutherfrod，Graziani分类，经皮氧压）和溃疡相关。使用Kaplan-Meier分析截肢和非截肢患者之间的所有基线因素。结果
在27个月随访期间，49/149肢体（32.9 %）需要大截肢。在ACT治疗后的第一年里，有38/49肢体（77.6 %）发生了截肢。大截肢的中位时间为144天。影响保肢的主要因素是感染临床体征（P<0.001）、PEDIS分级的感染级别（1级 vs. 0，P=0.006；2级 vs. 0，P<0.001；3级 vs. 0，P=0.002；1级 vs. 2级，P=0.03）和使用免疫抑制治疗（P=0.04）。结论
研究证实，感染的临床症状、较高级别的PEDIS分级和使用免疫抑制药物对ACT后CLTI患者的保肢有负面影响。
专家点评
王爱红教授
战略支援部队特色医学中心
CLTI代表PAD的终末期，在患者中可引起显著的死亡率升高、肢体丧失、疼痛以及健康相关的生活质量降低。2019年全球血管指南将CLTI定义为大于2周的足踝疼痛、踝肱指数（ABI）＜0.4、踝收缩压（AP）＜50 mmHg、足趾压力＜30 mmHg、经皮氧分压＜30 mmHg或血流波形平坦。糖尿病与PAD的发展密切相关。CLTI合并糖尿病的患者预后差，尤其是那些药物治疗无效或因各种原因不能行手术搭桥或介入治疗的保守治疗患者，常常需大截肢。ACT是近年来血管再生的新技术，为这部分患者提供了一种新的治疗选择。经过国内外多年的临床实践以及远期随访，证实自体干细胞移植治疗下肢慢性缺血具有良好的疗效和安全性。在最近的临床研究中，也进一步明确了可能与自体干细胞移植应用于下肢慢性缺血性疾病疗效有关的影响因素。我国也早在2012年颁布了《自体干细胞移植规范化治疗下肢慢性缺血性疾病的专家共识》，并在2021年进行了更新。
ACT治疗下肢缺血的主要目标是促进下肢血管新生，降低截肢率。其适应证包括：（1）各种原因导致的慢性下肢缺血性疾病无法行手术搭桥或者介入治疗，而保守治疗无效者；（2）无法耐受旁路手术和介入治疗的患者。禁忌证包括：（1）过去5年内明确有恶性疾病的患者或血中肿瘤标记物甲胎蛋白、癌胚抗原、癌类抗原19-9、癌类抗原125水平明显升高者；（2）严重心、肺、肝、肾功能衰竭或一般状况很差不能耐受干细胞移植手术者；（3）近期有心肌梗死或脑梗塞病史者；（4）主动脉、髂动脉等大动脉闭塞者。
然而影响ACT治疗后CLTI患者保肢的危险因素尚未明确。在今年EASD年度大会上研究者发布了他们最新的研究成果。该研究共纳入了149个肢体，包括124名CLTI和DFU患者。根据基线患者相关因素、肢体相关和溃疡相关分为三类，并使用Kaplan-Meier估计分析截肢和非截肢患者之间的所有基线因素。研究结果显示，在随访27个月期间，32.9%需要截肢。在ACT治疗后的第一年里，77.6%的患者发生了截肢。大截肢的中位时间为144天。影响保肢的主要因素是感染临床体征（P<0.001）、PEDIS分级的感染级别（1级 vs. 0，P=0.006；2级 vs. 0，P<0.001；3级 vs. 0，P=0.002；1级 vs. 2级，P=0.03）和使用免疫抑制治疗（P=0.04）。这项研究证实了ACT治疗后，导致CLTI患者截肢的危险因素有感染的临床症状、较高级别的PEDIS分级和使用免疫抑制药物。在临床工作中，应积极控制上述危险因素，降低截肢率。
ACT对下肢慢性缺血性疾病治疗的安全性和有效性已成为学界公认，该方法可以在下肢缺血的治疗中，表现出诱导血管新生、改善缺血、缓解症状、促进溃疡愈合、避免截肢、改善总体预后的良好效果，具有非常广阔的临床应用前景。最后值得提出的是，尽管ACT治疗是自体干细胞移植，无异体干细胞的免疫排斥，也不存在胚胎干细胞的伦理道德问题，但仍需在条件具备的医疗机构、在国家法规内，并且需要得到医院的医学伦理委员会和新技术委员会等相关部门的批准方可应用。
参考文献：
1.Fejfarova V,et al.Have PAD and microcirculation status impact on the tissue availability of intravenously administered antibiotics in patients with infected diabetic foot (DFIATIM study).Presented at EASD 2023，SO#900.2.Sojakova D,et al.Main factors influencing limb salvage in patients with chronic limb-threatening ischaemia after autologous cell therapy.Presented at EASD 2023，SO#901.
京公网安备 11010502033361号
发布留言