编者按：

垂体柄阻断综合征（PSIS）是一种以单一或多种垂体激素缺乏为特征的罕见疾病。该病误诊率高，发病机制复杂，涉及遗传变异、围生期损伤等多因素。在近期召开的北京医学会第十七届糖尿病和内分泌学分会学术会议上，解放军总医院第一医学中心内分泌科谷伟军教授围绕“PSIS的诊断和治疗进展”这一话题，结合团队临床发表数据，系统阐述了PSIS的疾病特征、致病因素、临床表现、影像诊断及治疗策略，为该罕见病的精准诊疗提供了重要参考。

谷伟军 教授

中国人民解放军总医院第一医学中心

• 内分泌科副主任、主任医师、教授、博士生导师
• 毕业于解放军军医学院，获内分泌代谢专业医学博士,美国弗吉尼亚大学访问学者。
• 长期从事于糖尿病、甲状腺、垂体、肾上腺等内分泌代谢疾病的临床工作。
• 发表文章100余篇，以第一作者或通讯作者发表SCI 38篇
• 现为中华医学会内分泌学分会全国委员兼副秘书长,北京医学会糖尿病学分会常委，北京医师学会内分泌分会副会长，中国女医师协会内分泌分会委员， 曾任中华医学会内分泌学分会青年委员会副主任委员，中国医师协会内分泌学分会青年委员会副主任委员
• 现为《中华内分泌代谢杂志》《临床内科杂志通讯编委》，《中华糖尿病杂志》及多个外文期刊审稿人。

一、PSIS概述与现状

垂体柄阻断综合征（Pituitary Stalk Interruption Syndrome，PSIS），也称垂体柄中断综合征，是因垂体柄缺如或变细、垂体后叶异位，导致下丘脑分泌的激素无法经垂体柄运送至垂体后叶，且不能通过垂体门脉系统作用于垂体前叶的临床综合征（图1）。自Fujisana等人[1]于1987年报道全球第一例PSIS，我国直至2005年才出现首例报道，国内对该疾病的认知较国外滞后近20年。目前尚无确切的人群发病率，有研究报道新生儿发病率约0.5/10万[2]。

回顾性研究表明，PSIS在不同人群中患病率差异显著：生长激素缺乏（GHD）患者中为6.8%~7.8%，垂体功能减退患者中升至11.2%；该病存在明显性别差异（男女比例2:1），以散发病例为主，家族性聚集发病仅约5%[3]。当前该领域研究仍处于起步阶段，全球研究资源匮乏（PubMed仅收录49篇），样本量普遍偏小（国外最大队列83例，国内以个案报道为主），中国人群的疾病特征与病因学研究尚属空白。

图1. PSIS的阻断示意

二、PSIS的病因及发病机制

PISS发病机制复杂，截至目前，主要有以下三种假说：

假说一：围生期异常因素导致的颅脑损伤

围生期异常因素在PSIS发病中具有重要作用，研究表明难产、胎位异常、剖宫产、早产及窒息等事件与疾病发生密切相关[4]。值得关注的是，PSIS患者中臀位阴道分娩比例异常增高，达70%~80%，显著高于整体人群（4%）。其致病机制可能在于：臀位生产导致产程延长，胎儿头颅在产道中受到持续挤压，引起头颅变形并造成垂体柄过度牵拉移位，最终被鞍隔或鞍背切断。此外，新生儿窒息引发的颅内低灌注和低血氧状态，也可能导致垂体柄发生缺血性损伤，共同参与PSIS的发病过程。

假说二：基因突变导致的先天发育异常

PSIS患者多存在下丘脑-垂体先天发育异常和中线结构异常。这些异常本身可能导致胎儿在宫内的运动异常，继而引发臀位等异常胎位和难产。分子遗传学研究已发现PSIS患者存在特定基因突变、缺失等多个致病事件，遗传模式包括单基因、双基因、多基因遗传及常染色体显性、隐性、X-连锁遗传等多种形式，提示PSIS是遗传因素与先天发育异常共同作用的结果[5]。近年来，随着相关遗传学研究不断深入，已证实CDON、GPR161、PROKR2、TGIF 4个基因和SHH信号通道突变参与PSIS的发生发展[6-8]。

国内研究中，解放军总医院（301医院）第一医学中心联合多家医学中心，采用全外显子组测序（WES）技术，对24例无家族史的汉族PSIS患者开展了生物信息学分析[9]。结果显示，92%（22/24）的患者存在与Notch、Shh和Wnt信号通路相关的杂合突变（图2）。其中，其中83%的患者携带多个突变，提示多基因突变的协同效应可能是散发性PSIS发病的重要分子机制，为阐明其遗传学基础提供了新的线索。

图2. PSIS多基因突变的协同效应

假说三：遗传和环境多因素致病

该假说认为PSIS的发生是遗传与环境交互综合作用的结果，遗传易感性叠加环境危险因素共同导致垂体柄发育异常。遗传因素包括垂体发育关键基因（PROP1、HESX1等）突变及染色体异常（如Turner综合征），而孕期病毒感染、有害物质暴露等环境因素可干扰垂体正常发育。

三、垂体柄阻断综合征的临床表现与诊断

回顾性分析院内分泌科收治的114例PSIS患者的临床特征、实验室和影像学资料发现，PSIS患者均存在生长发育迟缓和多垂体激素缺乏（图3）[10]。临床表现类型及严重程度与激素缺乏的种类及程度相关：单一激素缺乏（以生长激素缺乏为主）表现为不同程度的发育迟缓，而多种激素缺乏者则表现出垂体前叶功能减退症相关症状。

图3. PSIS的临床表现

PSIS的临床特点还包括外貌畸形、中线结构异常、视力视野异常、生长发育迟缓、骨成熟延迟及青春期发育障碍（无青春期或逾青春期不发育）等。

影像学检查首选MRI，其中垂体MRI三联征（垂体柄缺如、垂体前叶发育不良和垂体后叶异位）是PSIS的重要诊断依据。垂体MRI表现对患者临床表现及预后具有重要预测价值。院内分泌科整理的58例PSIS患者影像学数据发现，大部分患者（98.3%）存在垂体前叶萎缩和垂体柄缺如，91.4%出现垂体后叶异位（表1）[11]。

表1. PSIS影像学特点文献汇总（来自301内分泌的数据）

临床诊断中，由于患者就诊时主诉比较单一、追问病史不详细、医生对PSIS认知不足，以及未行垂体功能全面评估和鞍区MRI检查，导致PSIS误诊和漏诊率较高[12]。PSIS的诊断需综合以下三方面：垂体激素缺乏的临床症状、实验室检查证据及垂体MRI表现，对于早发性生长迟缓伴生长激素显著降低的患者，应高度警惕PSIS的可能[2,13]。

四、垂体柄阻断综合征的治疗

已经损伤的垂体柄不可逆转，一旦确诊PSIS，激素替代是目前唯一有效的治疗方法，需终身替代并长期规律随访。研究表明，生长激素替代治疗启动时间越早越好，治疗第1年追赶生长趋势最为明显（图4）[14]。

图4. 生长激素疗法获益-身高增长

多腺垂体激素缺乏的激素替代顺序为：肾上腺皮质激素、甲状腺素、生长激素、性激素。具体激素疗法发及治疗原则详见图5。

图5. PSIS的治疗方法

五、结语

PSIS因误诊率高，发病机制复杂，目前唯一有效的治疗手段为激素替代治疗，且越早开始治疗，临床获益越显著。因此，早发现、早诊断、早治疗至关重要。期待未来对这一罕见病的认知与研究不断深入，让罕见病不再“被忽视”。

参考文献

1．Fujisawa I, Kikuchi K, Nishimura K, Togashi K, Itoh K, Noma S, Minami S, Sagoh T, Hiraoka T, Momoi T, et al. Transection of the pituitary stalk: development of an ectopic posterior lobe assessed with MR imaging. Radiology. 1987 Nov;165(2):487-489.

2．Wang CZ, Guo LL, Han BY, Su X, Guo QH, Mu YM. Pituitary Stalk Interruption Syndrome: From Clinical Findings to Pathogenesis. J Neuroendocrinol. 2017 Jan;29(1).

3．Voutetakis A. Pituitary stalk interruption syndrome. Handb Clin Neurol. 2021;181:9-27.

4．Pinto G, Netchine I, Sobrier ML, Brunelle F, Souberbielle JC, Brauner R. Pituitary stalk interruption syndrome: a clinical-biological-genetic assessment of its pathogenesis. J Clin Endocrinol Metab. 1997 Oct;82(10):3450-3454.

5．Vergier J, Castinetti F, Saveanu A, Girard N, Brue T, Reynaud R. DIAGNOSIS OF ENDOCRINE DISEASE: Pituitary stalk interruption syndrome: etiology and clinical manifestations. Eur J Endocrinol. 2019 Nov;181(5):R199-R209.

6．Davis SW, Potok MA, Brinkmeier ML, Carninci P, Lyons RH, MacDonald JW, Fleming MT, Mortensen AH, Egashira N, Ghosh D, Steel KP, Osamura RY, Hayashizaki Y, Camper SA. Genetics, gene expression and bioinformatics of the pituitary gland. Horm Res. 2009 Apr;71 Suppl 2(Suppl 2):101-115.

7．Davis SW, Ellsworth BS, Peréz Millan MI, Gergics P, Schade V, Foyouzi N, Brinkmeier ML, Mortensen AH, Camper SA. Pituitary gland development and disease: from stem cell to hormone production. Curr Top Dev Biol. 2013;106:1-47.

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9．Guo QH, Wang CZ, Wu ZQ, Qin Y, Han BY, Wang AP, Wang BA, Dou JT, Wu XS, Mu YM. Multi-genic pattern found in rare type of hypopituitarism: a whole-exome sequencing study of Han Chinese with pituitary stalk interruption syndrome. J Cell Mol Med. 2017 Dec;21(12):3626-3632.

10．韩白玉,张倩,李乐乐,郭清华,王成芷,藏丽,金楠,陈芳,赵玲,崔佳,谷秀莲,马芳玲,张赛春,母义明,窦京涛. 114例垂体柄中断综合征临床分析.中国医学科学院学报. 2016, 38(5): 534-538.

11．Yang Y, Guo QH, Wang BA, Dou JT, Lv ZH, Ba JM, Lu JM, Pan CY, Mu YM. Pituitary stalk interruption syndrome in 58 Chinese patients: clinical features and genetic analysis. Clin Endocrinol (Oxf). 2013 Jul;79(1):86-92.

12．杨春伟,王敏,王金金,牟肖艳,王成芷,王宇,吕波,吕朝晖,窦京涛.垂体柄中断综合征96例误诊分析[J].解放军医学院学报,2016,37(10):1023-1025,1033.

13．Voutetakis A, Sertedaki A, Dacou-Voutetakis C. Pituitary stalk interruption syndrome: cause, clinical manifestations, diagnosis, and management. Curr Opin Pediatr. 2016 Aug;28(4):545-550.

14．El Chehadeh S, Bensignor C, de Monléon JV, Méjean N, Huet F. The pituitary stalk interruption syndrome: endocrine features and benefits of growth hormone therapy. Ann Endocrinol (Paris). 2010 Mar;71(2):102-110.