编者按：今年，美国内分泌大会（ENDO 2021）再次被SGLT2抑制剂刷屏。作为在美国首个上市的SGLT2抑制剂，卡格列净自全球上市以来一路slay，从降糖到心肾获益，每一项关键研究都参与改写着糖尿病治疗格局的变迁。今天，在卡格列净原研药怡可安?全球上市8周年之际，小编就和大家一起来盘点一下它的高光时刻吧~

 

苹果的故事：卡格列净的研发与上市历史

 

1835年法国化学家从苹果树皮中分离出根皮苷，100多年后发现根皮苷对肾近端小管细胞上的钠葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）的亲和力较葡萄糖对此转运蛋白高1000~3000倍。因此，科学家们对其衍生化合物进行了一系列研发。

 

2013年3月29日，美国FDA首次批准杨森公司SGLT2抑制剂卡格列净（怡可安?）上市，用于治疗成人2型糖尿病（T2DM）。2018年7月，德国默克与西安杨森制药有限公司签署合作协议，共同负责怡可安?在中国上市后推广工作。此后，卡格列净等SGLT2抑制剂开启一路高歌的征程。

 

开挂的故事：大型心肾结局临床研究推动指南更新

 

在证实SGLT2抑制剂心肾获益的大型临床研究中，以卡格列净的最为独特。其中，心血管结局临床研究（CVOT）——CANVAS研究[1]为首项且唯一一项在T2DM合并心血管一级与二级预防患者中得到主要心血管不良事件（MACE）阳性结果的SGLT2抑制剂研究，共纳入10 142例T2DM患者，证实卡格列净组降低总体人群MACE风险达14%，且在合并确诊心血管疾病（CVD）的T2DM人群中降低MACE风险达18%（图1）。

图1. CANVAS研究：卡格列净显著降低总体人群及合并CVD人群MACE风险

 

而肾脏结局临床研究——CREDENCE研究[2]在4401例合并慢性肾脏病（CKD）的T2DM患者中证实，卡格列净治疗可显著降低肾脏硬终点风险达30%（图2）。可见，作为首个被证实具有心肾硬终点获益的SGLT2抑制剂，卡格列净对于糖尿病治疗格局变迁起着举足轻重的作用。

图2. 以肾脏硬终点为主要终点的CREDENCE研究证实卡格列净是首个肾脏硬终点获益的降糖药

 

如今，美国糖尿病协会（ADA）指南、欧洲糖尿病研究协会（EASD）指南、中华医学会糖尿病学分会（CDS）指南对于糖尿病治疗的心血管分层逐渐重视，同时对于SGLT2抑制剂推荐地位也相应提高。目前，在国内外各大主流糖尿病防治指南中，SGLT2抑制剂均被推荐为合并心肾高风险的T2DM患者标准治疗。

 

停不下来的故事：在T2DM基础上斩获心衰和肾脏额外获益

 

近年来，SGLT2抑制剂开拓治疗领域的脚步似乎一刻都没有停止。多项研究证实这类药物在合并或不合并T2DM的心衰或CKD患者中的获益。而另一方面，过往陆续公布的CVOT也已观察到SGLT2抑制剂在合并或不合并心衰或CKD的T2DM患者中相关获益。

 

在CANVAS研究[1]中，卡格列净治疗可降低总体人群心血管死亡或心衰住院风险达22%，而在合并心衰的T2DM患者中，卡格列净可降低此风险达39%（图3）。同样，在CREDENCE研究[2]中，卡格列净可降低合并CKD患者的T2DM患者心血管死亡或心衰住院风险达31%。

图3. CANVAS研究：卡格列净显著降低合并心衰人群心血管死亡或心衰住院风险

 

CREDENCE研究中入组了eGFR<45 ml/min/1.73 m2的患者，亚组分析[3]显示卡格列净肾脏获益在不同eGFR水平保持一致，包括eGFR 30~45 ml/min/1.73 m2的患者。基于此，FDA 2020版说明书放宽了eGFR使用限制，允许所有eGFR≥30 ml/min/1.73 m2患者起始100 mg卡格列净，建议eGFR<30 ml/min/1.73 m2的患者（白蛋白尿>300 mg/d）继续100 mg卡格列净治疗以降低心血管及肾脏疾病风险（图4）。

图4. FDA 2020版说明书放宽卡格列净eGFR使用限制

 

自信满满的故事：全球上市8年来原研品质保证，性价比高

 

如果说只有降糖和心肾获益就能引领降糖界，这种对医学治疗的理解似乎过于简单。只有当疗效、安全和经济面面俱到，拥有这份自信的降糖药才能使患者真正受益。8年前在美国上市的卡格列净原研药已然用千万糖尿病患者的真实数据体现其原研品质。价格方面，国内一项研究[4]比较了卡格列净原研药与其他类降糖药西格列汀的药物经济学，发现与西格列汀相比，卡格列净更具药物经济学优势，能够节省538美元的成本。

 

结语

 

对于创新降糖药物卡格列净来说，全球上市8年收获颇丰。它以其出色的数据共同参与了降糖治疗里程碑式的革新。相信在未来的道路中，卡格列净也将再接再厉，不忘初心，为糖尿病治疗带来更多新证据，谱写更多难忘的故事！

 

参考文献：

 

1. Neal B, et al. N Engl J Med. 2017; 377(7): 644-657.

 

2. Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2019; 380(24): 2295-2306.

 

3. ASN 2019. SA-OR078.

 

4. B Wu, M Ma. Value in Health Regional Issues. 2020; 22 (Suppl): S33.