编者按：对于糖化血红蛋白（HbA1c)，大家都不陌生，HbA1c可以准确反映较长期血糖控制的程度，在血糖管理中发挥着重要作用。在2020版《中国2型糖尿病防治指南》中[1]，HbA1c被纳入糖尿病的诊断标准，但目前对于HbA1c是否可以用来诊断糖尿病前期尚无统一标准。在2023年5月19～21日举办的第十九届“2023北大糖尿病论坛”会议上，来自北京清华长庚医院的肖建中教授就“HbA1c定义糖尿病前期的证据是什么？”的讲题进行了精彩的报告，《国际糖尿病》现整理其精粹如下，以飨读者。
HbA1c的发现与地位变化：HbA1c的定义是血液中与葡萄糖结合的血红蛋白占血红蛋白总数的百分比，其正常参考范围为4%～6%。由于红细胞的寿命是 120天，因此，HbA1c可以间接反映患者近三个月以来的平均血糖水平，是反映糖尿病患者血糖长期控制状况的良好指标。20世纪60年代末期 ，HbA1c被人们发现，随后，塞缪尔·拉赫巴尔在1968年的一篇论文中首次描述了糖尿病患者中HbA1c升高的现象。但在接下来的几十年里，HbA1c并未得到广泛的关注，直至1976年HbA1c才被认为可用于临床监测以反映糖尿病患者的血糖控制情况。1980年，美国糖尿病协会（ADA）指南首次推荐HbA1c用于血糖监测，20世纪90年代，基于DCCT和UKPDS研究的重大发现，HbA1c成为评估长期血糖控制的“金标准”，也是治疗方案调整的重要依据，地位逐渐上升。2001年，血红蛋白标准化体系（NGSP）建立，HbA1c检测实现了标准化。2010年，ADA颁布的糖尿病管理指南已经将HbA1c≥ 6.5%作为糖尿病的诊断标准之一。2019年，ADA指南明确提出，单份血样的HbA1c和FPG结果即可诊断糖尿病。中国2型糖尿病防治指南（2020年版）也将HbA1c≥6.5%作为糖尿病诊断的一项新标准。
单纯使用点血糖作为糖尿病诊断标准并不是最理想的选择：在HbA1c之前，血糖一直被视为糖尿病诊断金标准。但单纯使用点血糖作为诊断标准并不是最理想的选择，FPG和2hPG只是特定时间点的血糖水平，无法完全客观地反映整体高血糖状态。FPG诊断糖尿病重复性差、灵敏度低，日内与日间的血糖波动、血糖检测的标准化、标本处理或OGTT前准备不当等均会影响FPG或OGTT的可重复性。仅根据FPG来判定，约三分之一的患者不能早期做出诊断。
HbA1c水平与临床结局密切相关：DCCT研究表明[5]，HbA1c每降低1个百分点都伴随着微血管事件危险性的显著下降，视网膜病变风险出现在HbA1c值为6.0%左右[6]。DESIR研究和AUSDIAB研究表明，HbA1c比FPG对糖尿病患者眼底并发症的风险有更好的预测性。
HbA1c检测标准化也至关重要：若HbA1c检测应用于临床，需实验室测定结果具有跨时空、跨检测系统的一致性、可比性。为此，2007年8月23日，美国糖尿病协会（ADA)、欧洲糖尿病研究协会（EASD)、国际临床化学家联合会（IFCC）以及国际糖尿病联盟（IDF）联合发布了一份统一全球糖化血红蛋白（HbA1c）测量标准的共识声明（图1）。
糖尿病前期用于表示糖代谢紊乱最早可识别阶段，其特征是血浆葡萄糖水平介于正常葡萄糖耐量和糖尿病之间，包括空腹血糖受损（IFG）、糖耐量受损（IGT）和HbA1c轻度升高。相比健康人群，糖尿病前期患者面临着更高的健康风险，如进展为2型糖尿病、神经病变、卒中、非酒精性脂肪肝、睡眠呼吸暂停、癌症和痴呆等。也就是说，早在糖尿病前期，大血管和微血管并发症的风险就已有所增加。糖尿病前期也是中老年人发生糖尿病的首要危险因素。因此，尽早识别血糖异常并及时采取措施对β细胞功能予以保护至关重要。但目前各个国家指南对于糖尿病前期的诊断标准不统一（表1）(WHO：世界卫生组织；ADA：美国糖尿病协会；CDS：中华医学会糖尿病学分会；IEC：国际专家委员会），采用不同诊断标准，对糖尿病前期患病率的影响差别巨大；不同诊断标准对糖尿病前期患者心血管结局和死亡风险的差别也巨大。
社区动脉粥样硬化风险（ARIC）研究[7]：ARIC研究是一项前瞻性队列研究，共纳入美国四个社区的不同社会经济背景的15428例45~64岁成年人，研究者分别比较了ADA、WHO以及IEC的糖尿病前期的诊断标准对未来10年发生糖尿病、慢性肾脏病、冠心病、外周血管病以及全因死亡的预测价值。结果表明，无论是否为糖尿病人群，HbA1c均是微血管和大血管并发症的独立危险因素。与空腹血糖（FPG）相比，HbA1c能更好地预测主要临床结局，有利于筛查糖尿病前期，识别高危患者。在并发症风险方面，HbA1c并不存在种族差异，无论黑人还是白人 ，随着HbA1c升高，CKD、致死性和非致死性冠心病和卒中风险均有增加的趋势。
ARIC研究还表明，单份血样中两个标准糖尿病标记物的阳性结果是糖尿病以及肾病和心脏病等主要糖尿病并发症的高度准确预测因子，可减少患者的就诊次数与采血次数。基于ARIC研究结果，2019年ADA 指南推荐：单份血样的HbA1c和FPG两项检测结果可作为糖尿病诊断的充足证据。
预测糖尿病——新加坡华人健康研究 ( SCHS )[8]：该研究的目的是在无糖尿病报告的亚洲成年人群中评估HbA1c与新发糖尿病之间的关系。对SCHS中5770例男性和女性的数据进行分析，这些人群在第一次随访期间（1999～2004年）提供了血样，并且没有癌症，没有糖尿病或心血管疾病事件的报告病史。糖尿病的定义为在第二次随访（2006～2010年）访视时自我报告的医师诊断。结果表明，与HbA1c≤5.7%的人群相比，HbA1c在5.8%~5.9%、HbA1c6.0 ~ 6.1%、6.2 ~ 6.4%和≥6.5%的人群在随访期间新发糖尿病的风险显著增加。随访三年，与HbA1c≤5.7%人群相比，HbA1c在5.8%~5.9%的人群糖尿病的发病率高4倍，HbA1c低于5.7%与新发糖尿病无显著相关性，所以HbA1c5.7%作为中心拐点（图2）。
日本关于HbA1c切点的研究[9]：该研究在日本工人中前瞻性研究了糖尿病前期的多种定义与全因死亡、心血管疾病（CVD）和癌症风险之间的关联。该研究包括62 785例工人 ，他们在2010年或2011年接受了健康检查 ，并于2012年至2019年3月期间随访其死亡情况。根据FPG或HbA1c值或两者的组合使用ADA或WHO/IEC 标准定义糖尿病前期。结果表明，7年随访期间记录了229例死亡，糖尿病前期死亡风险介于正常血糖和糖尿病之间，根据ADA定义的糖尿病前期（5.7~6.4%)，其全因死亡和癌症相关的死亡显著增加，而根据WHO或IEC定义糖尿病前期（6.0~6.4%），并无相关死亡率的增加。表明更低的切点，才能将风险低的人群和风险高的人群区别开来。或者说HbA1c在5.7~5.9%人群中含有部分高的死亡风险个体。
中国关于HbA1c切点的研究 ：国内一些横断面研究结果显示，在中国成人中HbA1c诊断糖尿病的最佳切点为6.2%～6.5%，糖尿病前期的切点为5.7%～6.3%。一项天津医科大学的Meta分析[10]结果表明，与OGTT方法相比，中国人群采用HbA1c≥6.5%作为糖尿病诊断标准的准确性高，但漏诊率高达48.7%。另一项研究评估了不同糖尿病前期诊断标准对预测糖尿病前期进展为糖尿病风险的能力，结果表明[11]，相较于单一指标，采用HbA1c+任一血糖指标的诊断标准，糖尿病发病率高2倍以上 ，三个维度共存则糖尿病发病率是单一指标5~6倍。
基线血糖更高，药物预防效果更好。此前，DPPOS研究15年随访的细分人群数据还显示，在基线血糖水平较高的人群，以及有妊娠糖尿病史的女性中，二甲双胍预防糖尿病的获益更明显。
预防糖尿病是否应该选择风险更大的人群进行预防？糖尿病前期作为高危人群，发生糖尿病的风险明显高于糖调节正常个体，筛查并干预高危人群是预防糖尿病最有效的措施。在一项研究中，糖尿病前期人群中，HbA1c升高+（IFG 、IGT、IFG+IGT）共占26% 的比例，却代表了56%可能发生为糖尿病的人群，是最具有卫生经济学价值干预的人群。
糖尿病前期的诊断有助于发现糖尿病高危患者。HbA1c不仅可以作为糖尿病的诊断工具，也可作为糖尿病前期的诊断工具。HbA1c的切点不同 ，对糖尿病和糖尿病并发症风险的预测价值也不同，较低的切点似乎能更好将不同风险的人群区分开来。将HbA1c及至少一项血糖异常，作为糖尿病前期干预的人群，可能具有卫生经济学价值。
参考文献
1.2020版CDS指南。
2.Erika Gebel. Diabetes Care. 2012 Dec;35( 12):2429-31.
3.Clin Chem.2001 Nov;47( 11) : 1985-92.
4.Diabetes Care. 2019; 42 (Suppl. 1) : S1-S193.
5.Skyler JS. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25:243-254.
6.McCance DR, et al.BMJ . 1994 May 21;308(6940) : 1323-8.
7.Selvin E,et al.Ann Intern Med,2018 Aug 7;169(3):156-164. doi: 10.7326/M18-0091. Epub 2018 Jun 19.
8.Bancks MP,et al.PLoS One. 2015 Mar 16;10(3):e0119884. doi: 10.1371/journal.pone.0119884. eCollection 2015.
9.Diabetes Care. 2021 Mar;44(3):757-764. doi: 10.2337/dc20-1213. Epub 2021 Jan 13.
10.Xu N, et al. Diabetes Res Clin Pract (2014) Oct;106(1):11-8
11.Kai Liang, … Li Chen,et al. Diabetes Metab Syndr Obes. 2021 ; 14: 2641 –2649.
12.Bao Y,et al. BMJ.2010;340:c2249.
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为什么要用糖化血红蛋白HbA1c[2~4]？
HbA1c的发现与地位变化：HbA1c的定义是血液中与葡萄糖结合的血红蛋白占血红蛋白总数的百分比，其正常参考范围为4%～6%。由于红细胞的寿命是 120天，因此，HbA1c可以间接反映患者近三个月以来的平均血糖水平，是反映糖尿病患者血糖长期控制状况的良好指标。20世纪60年代末期 ，HbA1c被人们发现，随后，塞缪尔·拉赫巴尔在1968年的一篇论文中首次描述了糖尿病患者中HbA1c升高的现象。但在接下来的几十年里，HbA1c并未得到广泛的关注，直至1976年HbA1c才被认为可用于临床监测以反映糖尿病患者的血糖控制情况。1980年，美国糖尿病协会（ADA）指南首次推荐HbA1c用于血糖监测，20世纪90年代，基于DCCT和UKPDS研究的重大发现，HbA1c成为评估长期血糖控制的“金标准”，也是治疗方案调整的重要依据，地位逐渐上升。2001年，血红蛋白标准化体系（NGSP）建立，HbA1c检测实现了标准化。2010年，ADA颁布的糖尿病管理指南已经将HbA1c≥ 6.5%作为糖尿病的诊断标准之一。2019年，ADA指南明确提出，单份血样的HbA1c和FPG结果即可诊断糖尿病。中国2型糖尿病防治指南（2020年版）也将HbA1c≥6.5%作为糖尿病诊断的一项新标准。
单纯使用点血糖作为糖尿病诊断标准并不是最理想的选择：在HbA1c之前，血糖一直被视为糖尿病诊断金标准。但单纯使用点血糖作为诊断标准并不是最理想的选择，FPG和2hPG只是特定时间点的血糖水平，无法完全客观地反映整体高血糖状态。FPG诊断糖尿病重复性差、灵敏度低，日内与日间的血糖波动、血糖检测的标准化、标本处理或OGTT前准备不当等均会影响FPG或OGTT的可重复性。仅根据FPG来判定，约三分之一的患者不能早期做出诊断。
HbA1c水平与临床结局密切相关：DCCT研究表明[5]，HbA1c每降低1个百分点都伴随着微血管事件危险性的显著下降，视网膜病变风险出现在HbA1c值为6.0%左右[6]。DESIR研究和AUSDIAB研究表明，HbA1c比FPG对糖尿病患者眼底并发症的风险有更好的预测性。
HbA1c检测标准化也至关重要：若HbA1c检测应用于临床，需实验室测定结果具有跨时空、跨检测系统的一致性、可比性。为此，2007年8月23日，美国糖尿病协会（ADA)、欧洲糖尿病研究协会（EASD)、国际临床化学家联合会（IFCC）以及国际糖尿病联盟（IDF）联合发布了一份统一全球糖化血红蛋白（HbA1c）测量标准的共识声明（图1）。
图1.全球糖化血红蛋白（HbA1c）测量标准的共识声明
为什么要诊断糖尿病前期？
糖尿病前期用于表示糖代谢紊乱最早可识别阶段，其特征是血浆葡萄糖水平介于正常葡萄糖耐量和糖尿病之间，包括空腹血糖受损（IFG）、糖耐量受损（IGT）和HbA1c轻度升高。相比健康人群，糖尿病前期患者面临着更高的健康风险，如进展为2型糖尿病、神经病变、卒中、非酒精性脂肪肝、睡眠呼吸暂停、癌症和痴呆等。也就是说，早在糖尿病前期，大血管和微血管并发症的风险就已有所增加。糖尿病前期也是中老年人发生糖尿病的首要危险因素。因此，尽早识别血糖异常并及时采取措施对β细胞功能予以保护至关重要。但目前各个国家指南对于糖尿病前期的诊断标准不统一（表1）(WHO：世界卫生组织；ADA：美国糖尿病协会；CDS：中华医学会糖尿病学分会；IEC：国际专家委员会），采用不同诊断标准，对糖尿病前期患病率的影响差别巨大；不同诊断标准对糖尿病前期患者心血管结局和死亡风险的差别也巨大。
表1.不同国家指南对于糖尿病前期的诊断标准
HbA1c作为糖尿病前期的诊断证据
社区动脉粥样硬化风险（ARIC）研究[7]：ARIC研究是一项前瞻性队列研究，共纳入美国四个社区的不同社会经济背景的15428例45~64岁成年人，研究者分别比较了ADA、WHO以及IEC的糖尿病前期的诊断标准对未来10年发生糖尿病、慢性肾脏病、冠心病、外周血管病以及全因死亡的预测价值。结果表明，无论是否为糖尿病人群，HbA1c均是微血管和大血管并发症的独立危险因素。与空腹血糖（FPG）相比，HbA1c能更好地预测主要临床结局，有利于筛查糖尿病前期，识别高危患者。在并发症风险方面，HbA1c并不存在种族差异，无论黑人还是白人 ，随着HbA1c升高，CKD、致死性和非致死性冠心病和卒中风险均有增加的趋势。
ARIC研究还表明，单份血样中两个标准糖尿病标记物的阳性结果是糖尿病以及肾病和心脏病等主要糖尿病并发症的高度准确预测因子，可减少患者的就诊次数与采血次数。基于ARIC研究结果，2019年ADA 指南推荐：单份血样的HbA1c和FPG两项检测结果可作为糖尿病诊断的充足证据。
预测糖尿病——新加坡华人健康研究 ( SCHS )[8]：该研究的目的是在无糖尿病报告的亚洲成年人群中评估HbA1c与新发糖尿病之间的关系。对SCHS中5770例男性和女性的数据进行分析，这些人群在第一次随访期间（1999～2004年）提供了血样，并且没有癌症，没有糖尿病或心血管疾病事件的报告病史。糖尿病的定义为在第二次随访（2006～2010年）访视时自我报告的医师诊断。结果表明，与HbA1c≤5.7%的人群相比，HbA1c在5.8%~5.9%、HbA1c6.0 ~ 6.1%、6.2 ~ 6.4%和≥6.5%的人群在随访期间新发糖尿病的风险显著增加。随访三年，与HbA1c≤5.7%人群相比，HbA1c在5.8%~5.9%的人群糖尿病的发病率高4倍，HbA1c低于5.7%与新发糖尿病无显著相关性，所以HbA1c5.7%作为中心拐点（图2）。
图2.SCHS 研究中HbA1c %与自我报告的糖尿病发病之间的关联
日本关于HbA1c切点的研究[9]：该研究在日本工人中前瞻性研究了糖尿病前期的多种定义与全因死亡、心血管疾病（CVD）和癌症风险之间的关联。该研究包括62 785例工人 ，他们在2010年或2011年接受了健康检查 ，并于2012年至2019年3月期间随访其死亡情况。根据FPG或HbA1c值或两者的组合使用ADA或WHO/IEC 标准定义糖尿病前期。结果表明，7年随访期间记录了229例死亡，糖尿病前期死亡风险介于正常血糖和糖尿病之间，根据ADA定义的糖尿病前期（5.7~6.4%)，其全因死亡和癌症相关的死亡显著增加，而根据WHO或IEC定义糖尿病前期（6.0~6.4%），并无相关死亡率的增加。表明更低的切点，才能将风险低的人群和风险高的人群区别开来。或者说HbA1c在5.7~5.9%人群中含有部分高的死亡风险个体。
中国关于HbA1c切点的研究 ：国内一些横断面研究结果显示，在中国成人中HbA1c诊断糖尿病的最佳切点为6.2%～6.5%，糖尿病前期的切点为5.7%～6.3%。一项天津医科大学的Meta分析[10]结果表明，与OGTT方法相比，中国人群采用HbA1c≥6.5%作为糖尿病诊断标准的准确性高，但漏诊率高达48.7%。另一项研究评估了不同糖尿病前期诊断标准对预测糖尿病前期进展为糖尿病风险的能力，结果表明[11]，相较于单一指标，采用HbA1c+任一血糖指标的诊断标准，糖尿病发病率高2倍以上 ，三个维度共存则糖尿病发病率是单一指标5~6倍。
HbA1c临床应用还有哪些挑战？
HbA1c诊断切点的种族差异。目前各个国家指南对于糖尿病前期的诊断标准在选择上并不统一。从目前的研究来看，亚裔人群中HbA1c切点的分歧则更为明显，中国一项研究表明[12]，HbA1c为6.3%时，特异性高达96. 1％ ，阴性预测值为97.5％。HbA1c为6.3%时判断糖尿病的敏感性高于HbA1c 6.5% ( 67% vs.54% )。Kumar等认为HbA1c 6.5%标准作为印度人群糖尿病诊断切点具备最佳特异性和阴性预测值；而Mohan等认为以HbA1c≥6.0%为切点识别印度新诊断糖尿病的准确率可高达90.2%~ 95.5%。Tankova等推荐HbA1c6.1%作为日本人群糖尿病的诊断切点，Lee等报道的韩国人群诊断糖尿病的最佳切点为6.1%。可见，HbA1c切点值的确定与所选择的研究人群密切相关，总体而言亚洲人群的HbA1c切点值低于白色人种。此外，不同糖尿病前期定义人群之间存在相互交叉。
基线血糖更高，药物预防效果更好。此前，DPPOS研究15年随访的细分人群数据还显示，在基线血糖水平较高的人群，以及有妊娠糖尿病史的女性中，二甲双胍预防糖尿病的获益更明显。
预防糖尿病是否应该选择风险更大的人群进行预防？糖尿病前期作为高危人群，发生糖尿病的风险明显高于糖调节正常个体，筛查并干预高危人群是预防糖尿病最有效的措施。在一项研究中，糖尿病前期人群中，HbA1c升高+（IFG 、IGT、IFG+IGT）共占26% 的比例，却代表了56%可能发生为糖尿病的人群，是最具有卫生经济学价值干预的人群。
总结
糖尿病前期的诊断有助于发现糖尿病高危患者。HbA1c不仅可以作为糖尿病的诊断工具，也可作为糖尿病前期的诊断工具。HbA1c的切点不同 ，对糖尿病和糖尿病并发症风险的预测价值也不同，较低的切点似乎能更好将不同风险的人群区分开来。将HbA1c及至少一项血糖异常，作为糖尿病前期干预的人群，可能具有卫生经济学价值。
参考文献
1.2020版CDS指南。
2.Erika Gebel. Diabetes Care. 2012 Dec;35( 12):2429-31.
3.Clin Chem.2001 Nov;47( 11) : 1985-92.
4.Diabetes Care. 2019; 42 (Suppl. 1) : S1-S193.
5.Skyler JS. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996;25:243-254.
6.McCance DR, et al.BMJ . 1994 May 21;308(6940) : 1323-8.
7.Selvin E,et al.Ann Intern Med,2018 Aug 7;169(3):156-164. doi: 10.7326/M18-0091. Epub 2018 Jun 19.
8.Bancks MP,et al.PLoS One. 2015 Mar 16;10(3):e0119884. doi: 10.1371/journal.pone.0119884. eCollection 2015.
9.Diabetes Care. 2021 Mar;44(3):757-764. doi: 10.2337/dc20-1213. Epub 2021 Jan 13.
10.Xu N, et al. Diabetes Res Clin Pract (2014) Oct;106(1):11-8
11.Kai Liang, … Li Chen,et al. Diabetes Metab Syndr Obes. 2021 ; 14: 2641 –2649.
12.Bao Y,et al. BMJ.2010;340:c2249.
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