编者按

 

学术界历来讲求证据！经典药物格华止?作为二甲双胍的原研药，不断推动产生循证新证据，为奠定二甲双胍的降糖基石地位提供了充分证据。而新药/新疗法也携带着坚实证据不断脱颖而出。在2021年中国医师协会内分泌代谢科医师年会上，在中国医科大学附属第一医院单忠艳教授和西京医院姬秋和教授的带领下，各位专家学者对于治疗糖尿病及其并发症和内分泌代谢疾病的新老药物的最新证据进行了系统梳理，本刊现撷取重点，与君分享。

单忠艳教授

姬秋和教授

 

二甲双胍在中国人群中使用，

 

让人放心更安心

 

二甲双胍作为糖尿病治疗的经典药物，已陪伴医生和患者走过60余年，积累了丰富的临床证据。尤其是格华止?作为原研二甲双胍，在全球和中国开展了多项循证研究，使中国医生在临床应用时有据可依。中南大学湘雅医院雷闽湘教授以“格华止推动产生二甲双胍中国证据”为题，展示了大量的二甲双胍中国证据，回答了二甲双胍如何更好应用于中国患者的问题。

雷闽湘教授

 

1、二甲双胍是否只适用于肥胖的中国2型糖尿病（T2DM）患者？

 

答：否。

 

一项临床对照研究在中国20家医院比较了不同BMI（正常、超重和肥胖）的T2DM患者使用二甲双胍的有效性。结果显示，二甲双胍单药治疗16周后，患者HbA1c平均降低1.8%，且肥胖组与体重正常组的HbA1c下降无显著差异（图1），从而证实中国T2DM患者使用二甲双胍降糖疗效不受体重影响。而且，减重作用取决于基线BMI，基线BMI越高，减重越明显（图2），换言之，二甲双胍不会导致体重正常的患者过度减重。

图1. 二甲双胍疗效不受体重影响

图2. 基线BMI越高，二甲双胍减重作用越明显

 

2、使用胰岛素的中国T2DM患者是否需要联用二甲双胍？

 

答：是，且获益更多。

 

MERIT研究是一项前瞻性、多中心RCT研究，在中国T2DM患者中评估了门冬胰岛素30联合二甲双胍与单用门冬胰岛素30比较的有效性及安全性。结果显示，使用胰岛素的T2DM患者联用二甲双胍获益更多，包括HbA1c达标率（<7%）更高（53.2% vs. 35.2%，P<0.05）、胰岛素日剂量更少（0.38 U/kg vs. 0.47 U/kg，P<0.0001）、体重增加更少（0.33 kg vs. 1.16 kg，P<0.05），且不增加低血糖风险。

 

3、使用二甲双胍后胃肠道不耐受的中国T2DM患者如何继续使用二甲双胍？

 

答：可替换为二甲双胍缓释片（格华止?XR）。

 

为减少胃肠道不良反应，可从小剂量开始使用二甲双胍，逐渐达到最佳剂量（1000 mg bid）；也可替换为二甲双胍缓释片，其中格华止?XR具有独特的缓释工艺，更具优势。中国CONSENT研究证实，格华止?XR与普通片降糖疗效相当，且可显著降低胃肠道不良事件与腹泻发生频次，治疗依从性高达96.6%；为不能耐受二甲双胍普通片的患者替换为格华止?XR后，其胃肠道耐受性明显改善（图3）。

图3. 替换为二甲双胍缓释片后，可提高胃肠道耐受性

 

4、中国T2DM患者使用二甲双胍是否有心血管获益？

 

答：有。

 

二甲双胍作为国内外指南一致推荐的一线降糖药，其心血管安全性受到广泛关注。经全球60多年临床验证，其心血管获益证据覆盖糖尿病前期、新诊断T2DM、中晚期糖尿病阶段的广泛人群。中国真实世界研究提供了有力补充证据，该研究首次利用中国地区EMR数据库探讨了二甲双胍对糖尿病患者临床结局的影响。研究纳入约2.4万例接受单药治疗的T2DM患者，结果证实，与非二甲双胍治疗者相比，二甲双胍治疗者全因死亡率下降45%（HR 0.55，95%CI：0.42~0.71，P<0.0001），心衰发生率下降30%（HR 0.70，95%CI：0.60~0.82，P<0.0001）。

 

目前，中国正在进行第一项二甲双胍预防糖尿病的大型研究——China DPP，旨在证实标准生活方式干预联合二甲双胍预防中国人群新发糖尿病的有效性和可行性。研究目前已经完成最后1例患者的随访，让我们拭目以待其结果的公布！

 

再议“CARE ME”共病时代

 

心-肾-代谢全面获益治疗新策略

 

一项涵盖美国530 747例成人T2DM患者的真实世界研究发现，T2DM合并心-肾-代谢（CaReMe）疾病比例高达93%，半数以上（51.4%）合并≥3种CaReMe疾病，仅6.4%为单纯T2DM。基于糖尿病共病背景，北京积水潭医院邓微教授引用CREDENCE研究最新结果作为“实锤新证”，和大家共同探讨了“CARE ME”时代的治疗策略。

邓微教授

 

1

 

CREDENCE研究：卡格列净光彩绽放，20年来首次带来肾脏硬终点获益突破

 

CREDENCE研究结果于2019 WCN年会期间重磅发布，此项覆盖34个国家和地区4401例T2DM伴慢性肾脏疾病（CKD）患者的研究证实，SGLT2抑制剂卡格列净具有肾脏硬终点获益及长期安全性，使其成为20年来首个突破性的可延缓CKD进展的降糖药。

 

结果显示，在现有肾脏标准治疗基础上，卡格列净在T2DM合并CKD患者中：

 

显著降低肾脏复合硬终点（终末期肾病、血清肌酐倍增、肾脏或心血管死亡）风险达30%；

 

显著降低白蛋白尿水平31%，显著延缓估算肾小球滤过率（eGFR）下降，降低终末期肾病风险32%；

 

再次印证卡格列净的心血管获益，显著降低MACE风险20%，降低心衰住院风险39%；

 

不增加截肢风险，不增加骨折风险。

 

2

 

CREDENCE研究二次分析：卡格列净心肾获益不受基线HbA1c水平影响

 

CREDENCE研究的一项事后分析根据基线HbA1c水平（<7%、7%~<8%和≥8%）将受试者分为三组，评估不同HbA1c水平对卡格列净肾脏、心血管和安全性结局的影响。结果证实：

 

卡格列净降低肾脏和心血管事件风险，独立于HbA1c水平，包括HbA1c<7%的患者（图4）；

 

卡格列净安全性在各HbA1c水平之间保持一致；

 

即使对于血糖控制良好（HbA1c<7%）的患者，仍可考虑应用卡格列净降低心肾事件风险。

图4. CREDENCE亚组分析：卡格列净肾脏和心脏获益独立于HbA1c控制

 

走近糖尿病视网膜病变（DR）

 

随着糖尿病患病率逐年提升，其并发症发生率也显著增高。中国医科大学附属盛京医院李玲教授以糖尿病最常见的微血管并发症之一——DR为例，梳理了认识、远离、治疗、控制DR的四部曲。

李玲教授

 

1

 

早期血管保护，改善眼微循环

 

羟苯磺酸钙（以下证据均由默克公司在中国独家推广和销售的导升明?所提供）通过清除自由基，降低氧化应激炎症，抑制血管内皮生长因子（VEGF）通路及其诱导的内皮细胞增殖和血管生成来发挥血管保护作用。

 

一项双盲、随机、安慰剂对照临床研究纳入79例DR早期合并开角型青光眼的T2DM患者，应用羟苯磺酸钙1500 mg/d和安慰剂治疗6个月后，羟苯磺酸钙相比安慰剂能够显著降低眼内压，显著降低视野缺损。

 

2

 

坚持长期用药，延缓DR进展

 

DCCT、Steno-2以及一些国内研究均发现，仅长期控制血糖、血压和血脂，并不能避免DR发生发展。而一项随机、双盲、安慰剂对照试验纳入194例T2DM合并早期DR患者，分别应用安慰剂及羟苯磺酸钙2000 mg/d治疗24个月。结果显示，羟苯磺酸钙治疗2年，显著改善DR分级水平，预防/延缓DR进展（图5）；后玻璃体穿透率（PVPR）持续降低；且不论血糖控制水平，长期应用羟苯磺酸钙均能减少血管渗透，保护血视网膜屏障；显著延缓微动脉瘤生成，减少眼底出血。

图5. 羟苯磺酸钙治疗2年，显著改善DR分级水平

 

所以，对DR早发现、早诊断、早治疗是影响患者治疗结局的重要因素。一旦诊断DR，尽早使用改善微循环的药物如羟苯磺酸钙，能够明显改善患者症状及预后。

 

“以人为本”大环境下，如何实现

 

甲状腺激素替代治疗的个体化？

 

2020年由滕卫平教授牵头进行的一项涉及我国31省78 470例成人甲状腺疾病流行病学调查在Thyroid上发表，使“甲减”这一常见内分泌疾病再次引发人们关注。该研究显示，我国临床甲减患病率约1%，亚临床甲减患病率高达13%。鉴于此，浙江省人民医院武晓泓教授从甲状腺激素被发现、分离并应用于临床的历史出发，梳理了各大指南/共识中针对左旋甲状腺素（L-T4）治疗剂量个体化的一些治疗策略。

武晓泓教授

 

经过近1个世纪对黏液性水肿、克汀病治疗以及治疗技术的更迭，上世纪70年代后L-T4才成为甲减标准治疗方案。但是，L-T4治疗窗窄，若摄入比最佳剂量少25 μg，89%患者会出现甲减；摄入比最佳剂量多25 μg，55%的患者会出现甲亢。长此以往，机体也会因为治疗不足或过度而出现相应症状。从药物生产/质控、服用到作用的每一个环节，都可能影响L-T4在患者体内发挥作用的剂量。武教授给出如下建议：

 

选取制剂标准严格的药物。当前最严格的标准使L-T4制剂在有效期内，其有效成分含量需维持在95%~105%。

 

汇总国内外多个指南/共识推荐，长期用药患者应维持同一品牌L-T4服用，减少血药浓度波动造成治疗剂量偏差。

 

为提高L-T4吸收率，建议患者清晨空腹服药。

 

注意患者依从性，是否存在影响药物吸收的胃肠道疾病，是否正在使用其他可能影响L-T4发挥药效的药物。

 

基于BMI计算L-T4剂量更准确。

 

临床甲减女性疑似或确诊妊娠后，L-T4替代剂量需要增加大约20%~30%。根据血清TSH治疗目标及时调整L-T4剂量。

 

建议不同人群的L-T4起始剂量、TSH目标值个体化（表1）。

 

表1. 不同人群L-T4起始剂量、TSH目标值

 

结语

 

时代变迁、科技进步都离不开科研工作者对理想的追求，虽然追求的结局有所不同，但获得的经验都是供后人借鉴的“证据”。二甲双胍、卡格列净、羟苯环酸钙、左旋甲状腺素片经过多年积淀，呈现给世人的证据都难能可贵，专家们的梳理也为临床中患者治疗策略的调整理清了思路。