编者按

第85届美国糖尿病协会（ADA）科学年会开幕在即，本年度最重磅奖项——Banting科学成就奖授予了Steven E. Kahn教授，以表彰其对糖尿病的机制探究、治疗以及预防方面做出的重大贡献。Kahn教授长期聚焦于糖尿病发病机制，尤其深入研究了β细胞在糖尿病前期及T2DM发展过程中的关键作用，为相关治疗和预防策略的制定提供了坚实的科学基础[1]。

Steven E. Kahn 教授

值得一提的是，由他领导的GRADE研究是一项具有里程碑意义的大规模前瞻性临床试验，历时7.5年，纳入5047名T2DM患者，研究成果于2022年首次发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM），并被评为2023年度十大临床研究之一。GRADE研究不仅系统比较了多种降糖药联合二甲双胍的长期疗效与安全性，还从β细胞功能维持角度，深化了对不同治疗路径的认识，为精准优化T2DM治疗策略树立了国际范式[2-4]。本期《国际糖尿病》特邀同济大学附属东方医院冯波教授对此进行深入解读，并结合中国循证进一步给予临床指导。

冯波教授

医学博士，二级教授，主任医师，博士生导师

同济大学附属东方医院内分泌科主任

上海市医学会糖尿病学分会主任委员

中华医学会内分泌学分会委员

中国医师协会内分泌代谢分会委员

中国老年医学会内分泌代谢分会副会长

循证据，辨优解

GRADE研究定义机制导向治疗

GRADE研究是一项多中心、随机、开放标签临床试验，旨在探索临床实践中，二甲双胍一线治疗后，联合何种降糖药才能产生最大获益。联用药物的选择基于：被FDA批准与二甲双胍联合、应用广泛、副作用可接受、有安全性方面记录。因为研究设计之初TZDs心血管风险尚未明确，SGLT-2抑制剂还未上市，所以最终从磺脲类药物、DPP-4抑制剂、基础胰岛素、GLP-1受体激动剂4大类药物当中选择4种代表药物进行该研究，即格列美脲、西格列汀、甘精胰岛素、利拉鲁肽。

2022年发表于NEJM的血糖结果显示[3]，甘精胰岛素组血糖达标（HbA1c<7.0%）的患者比例更高、维持血糖达标时间更长，且安全性良好、患者耐受性更好。HbA1c不达标（≥7.0%）的累计发生率在四组间存在显著差异：甘精胰岛素组为26.5/100人年，利拉鲁肽组为26.1/100人年，不达标率显著低于格列美脲组（30.4/100人年）和西格列汀组（38.1/100人年），P<0.001；严重低血糖虽罕见，但在格列美脲组（2.2%的患者）中显著多于甘精胰岛素组（1.3%）、利拉鲁肽组（1.0%）或西格列汀组（0.7%）。甘精胰岛素组停药率最低，为14%，西格列汀组为19%，格列美脲组和利拉鲁肽组均为23% 。

2024年发表于Diabetes Care的β细胞反应和胰岛素敏感性影响结果进一步给出解释[3]，在甘精胰岛素组，血糖控制改善显著减轻糖毒性，胰岛素敏感性（HOMA2-%S）从基线到第1年逐步增加，之后保持稳定；而其他治疗组的HOMA2-%S则未见从基线水平的变化。

结合上述研究，可以看到甘精胰岛素组有助于减轻胰岛β细胞的负担，从而延缓功能衰竭。这一发现进一步强化了甘精胰岛素在T2DM患者早期干预中的临床价值，也提示我们在控糖之外，更应关注胰岛β细胞功能保护的长期获益。

图1. 四种不同降糖药物对基线及治疗后1年、3年和5年时的胰岛素敏感性的影响

本土证据，共鸣国际

夯实β细胞保护基础，实现长期稳定控糖

我国学者的研究[5]同样显示，伴有明显高血糖的初诊T2DM患者早期应用胰岛素治疗，对于改善胰岛β细胞功能、维持血糖稳定、延缓糖尿病并发症发生和发展有着重要现实意义。与此同时，《2型糖尿病胰岛β细胞功能评估与保护临床专家共识》[6]也指出，通过短期胰岛素强化治疗，及早快速消除糖脂毒性，联合不同作用机制的降糖药物维持血糖长期平稳达标，减少血糖波动，可以有效地保护胰岛β细胞功能。

值得一提的是，基础胰岛素作为起始胰岛素治疗的优选药物，在平稳控糖和保护β细胞功能中均发挥着重要作用。其中甘精胰岛素U300作为新一代基础胰岛素类似物，采用皮下微沉淀储库技术实现平稳缓释，在提升控糖稳定性的同时，可更有效降低低血糖风险，兼顾疗效与安全。此外，其作为连续两次A类入选国家集采的原研超长效胰岛素[7-8]，质优价宜的同时，更提升了患者用药的可及性、可负担性，让更多T2DM患者在机制导向的治疗路径中受益于高质量药物。

结语

综上所述，Steven E. Kahn教授及其团队的GRADE研究为机制导向的T2DM治疗提供了坚实的循证基础，明确了甘精胰岛素在保护β细胞功能方面的独特优势。我国学者的临床实践和专家共识进一步验证并呼应了这一国际发现，强调早期胰岛素强化治疗及联合多机制降糖策略在稳定血糖和延缓并发症中的重要作用。新一代基础胰岛素类似物甘精胰岛素U300凭借其平稳缓释的药理特性及优异的安全性，为实现机制导向治疗、提升患者长期控糖质量提供了更优方案，同时在国家集采政策支持下，极大促进了药物的可及性和患者福祉，推动了我国糖尿病管理的精准化和规范化进程。

参考文献：

[1]Esser N, Utzschneider KM, Kahn SE. Early beta cell dysfunction vs insulin hypersecretion as the primary event in the pathogenesis of dysglycaemia. Diabetologia. 2020 Oct;63(10):2007-2021. doi: 10.1007/s00125-020-05245-x. Epub 2020 Sep 7. PMID: 32894311.

[2]Nathan DM, Buse JB, Kahn SE, et al. Rationale and design of the glycemia reduction approaches in diabetes: a comparative effectiveness study (GRADE). Diabetes Care. 2013 Aug;36(8):2254-61. doi: 10.2337/dc13-0356. Epub 2013 May 20. Erratum in: Diabetes Care. 2022 Mar 1;45(3):759. doi: 10.2337/dc22-er03a. PMID: 23690531; PMCID: PMC3714493.

[3]GRADE Study Research Group; Nathan DM, Lachin JM, et al. Glycemia Reduction in Type 2 Diabetes - Glycemic Outcomes. N Engl J Med. 2022 Sep 22;387(12):1063-1074. doi: 10.1056/NEJMoa2200433. PMID: 36129996; PMCID: PMC9829320.

[4]Rasouli N, Younes N, Ghosh A, et al. Longitudinal Effects of Glucose-Lowering Medications on β-Cell Responses and Insulin Sensitivity in Type 2 Diabetes: The GRADE Randomized Clinical Trial. Diabetes Care. 2024 Apr 1;47(4):580-588. doi: 10.2337/dc23-1070. PMID: 38211595; PMCID: PMC10973918.

[5]宋轶萱,相莉,李金荣. 早期应用胰岛素与胰岛β细胞功能的关系[C]//首届国际中西医结合内分泌代谢病学术大会暨糖尿病论坛论文集. 2008:103-104.

[6]2型糖尿病胰岛β细胞功能评估与保护临床专家共识.中华糖尿病杂志, 2022,14(6) : 533-543.

[7]关于公布全国药品集中采购（胰岛素专项）中选结果的通知 http://www.smpaa.cn/gjsdcg/2021/11/30/10435.shtml

[8]全国药品集中采购（胰岛素专项接续）拟中选结果公示.https://www.smpaa.cn/gjsdcg/2024/04/23/13384.shtml

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