导语
作为全球首个获批的口服胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），司美格鲁肽片在2型糖尿病（T2DM）治疗中已积累坚实的证据基础，其心血管结局研究（CVOT）SOUL进一步证实了该药的心血管获益优势。正在召开的第61届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD 2025）上，该药再度成为焦点，SOUL研究的更多分析进一步展现了其心血管获益与安全性，持续凸显出口服司美格鲁肽的卓越表现。
SOUL研究共纳入9650例合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或慢性肾脏病（CKD）的T2DM患者，随机分配至口服司美格鲁肽组或安慰剂组，中位随访49.5个月。结果显示，口服司美格鲁肽治疗显著降低主要心血管不良事件（MACE）风险达14%。本次EASD年会发布的多项分析从不同角度进一步探讨了其心血管结局及安全性。
一、无论基线及研究期间是否使用SGLT2i，均不影响MACE获益和安全性
ADA和ESC指南[1,2]一致推荐GLP-1RA与钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）作为合并已确诊CVD的T2DM患者的一线治疗，但二者联合使用对心血管结局及安全性影响尚不明确。Nikolaus Marx教授在专题中报告了根据SGLT2i使用情况预设的二次分析[3]。
SOUL研究中，26.9%的患者基线使用SGLT2i，48.9%在研究期间开始使用。在基线未使用SGLT2i患者中，司美格鲁肽组和安慰剂组分别有24.7%和35.5%启动SGLT2i治疗（HR 0.63，95%CI：0.58~0.68）。
结果显示：
在基线使用SGLT2i患者中，口服司美格鲁肽较安慰剂进一步降低MACE风险（HR 0.89，95%CI：0.71~1.11）；而在基线未使用SGLT2i患者中风险降低更为显著（HR 0.84，95%CI：0.74~0.95）。两组的交互P值为0.6561，表明司美格鲁肽的MACE获益与基线是否使用SGLT2i无关（图1）。在研究期间是否使用SGLT2i患者中也观察到一致结果。
司美格鲁肽联合或不联合SGLT2i的不良事件特征相似，严重低血糖发生率无差异，酮症酸中毒发生率也相当。
图1. 根据基线使用SGLT2i与否分层的MACE发生率
综上，口服司美格鲁肽降低MACE风险的作用不依赖于是否联用SGLT2i，二者联合表现出良好的安全性。
二、有心衰病史者复合心衰结局风险降22%！HFpEF获益更显著，且安全性良好
在SOUL研究总体人群中，口服司美格鲁肽可使复合心衰结局风险降低10%。Rodica Pop-Busui教授在专题中进一步报告了基线有无心衰患者的治疗效果及亚组差异[4]。与基线无心衰者相比，基线有心衰患者更多为女性，且糖化血红蛋白（HbA1c）、体重指数（BMI）及超敏C反应蛋白（hsCRP）水平均更高；其中，44.5%为射血分数保留的心衰（HFpEF），26.6%为射血分数降低的心衰（HFrEF），29%亚型未知。
结果显示：
基线有心衰患者中，口服司美格鲁肽组复合心衰结局风险显著降低22%（HR 0.78，95%CI：0.63~0.96），3年绝对风险差达3.5%（P=0.01）；而基线无心衰患者中，两组事件发生率相当（均为1.7例/100人年）。无论基线有无心衰，司美格鲁肽的心衰获益趋势一致（交互P值=0.06）（图2）。
复合心衰结局各组分（包括心衰事件与心血管死亡）在基线有心衰患者中发生率虽更高，但组间差异不显著（交互P值分别为0.37和0.39）。
不同心衰亚型分析显示，HFpEF患者从司美格鲁肽治疗中获益更为显著（HR 0.59，95%CI：0.39~0.86），但各心衰亚型间获益整体一致（交互P值=0.14）。
无论患者年龄、性别、BMI、HbA1c、hsCRP水平如何，或是否正在使用SGLT2i、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）、利尿剂等指南推荐药物，司美格鲁肽的复合心衰结局获益均不受影响（各交互P值均无统计学意义）。同时，MACE获益在不同基线心衰状态患者中保持一致（交互P值=0.77）。
安全性方面，无论基线有无心衰，口服司美格鲁肽与安慰剂在严重不良事件发生率方面均无显著差异，即便存在大量合并用药。
图2. 根据治疗和基线心衰状态分层的复合心衰结局发生风险
综上，SOUL研究表明，对于合并心衰的T2DM患者，特别是HFpEF患者，口服司美格鲁肽可显著降低心衰事件或心血管死亡风险，且整体安全性良好，不因基线心衰状态、合并用药或其他临床特征而影响获益。这些结果支持在T2DM合并心衰患者中应用口服司美格鲁肽，以减少心衰相关不良结局。
三、基线HbA1c较高者心血管获益更佳，不同BMI人群表现一致
GLP-1RA常规用于降低T2DM患者的HbA1c和BMI，但口服司美格鲁肽的心血管获益是否受基线HbA1c或BMI水平的影响尚不明确。本项针对SOUL研究主要终点MACE的事后分析[5]，评估基线HbA1c、BMI及体重对结果的影响。
结果显示：
口服司美格鲁肽的MACE获益与基线HbA1c水平显著相关，HbA1c>8.0%时更明显。进一步按4种HbA1c分层分析发现，MACE获益主要见于HbA1c>7%人群（图1）。
在不同BMI分层（以30 kg/m2为界）及4种BMI亚组中，口服司美格鲁肽对MACE的影响保持一致；按平均体重（87.9 kg）分组的分析结果也呈现一致性（图3）。
图3. 按基线HbA1c、BMI和体重分层的MACE事件亚组分析
结论认为，在SOUL研究中，口服司美格鲁肽的心血管获益在基线HbA1c较高人群中更显著，而在不同BMI人群中表现一致。上述发现可为合并ASCVD和/或CKD的T2DM患者个体化使用口服司美格鲁肽提供参考。
四、心血管保护覆盖PAD人群，肢体事件风险降低高达29%，且安全性良好
T2DM和外周动脉疾病（PAD）均是PAD发生与进展的独立危险因素。肢体事件致残和致死风险高，严重肢体缺血患者1年死亡率可高达50%。然而，目前能够改善该人群预后、减少心血管及肢体事件的治疗手段仍非常有限，亟需新的治疗策略以改善临床结局。
Matt Cavender教授在SOUL专题中报告了口服司美格鲁肽对PAD患者心血管及肢体事件的影响[6]。该研究中17.5%患者合并PAD，且多与其他血管床病变共存，以冠心病最常见，脑血管疾病次之。
主要结果如下：
血管病变范围与心血管事件风险密切相关。与无ASCVD患者相比，单一血管病变患者发生复合心血管事件（心血管死亡、心肌梗死或卒中）风险增加56%，多血管床病变患者风险增加1.6倍。进一步分析表明，基线血管病变范围未改变口服司美格鲁肽的心血管获益（交互P值=0.15）。
在无PAD的患者中，口服司美格鲁肽显著降低复合心血管事件风险达18%（P=0.002）；合并PAD的患者虽无统计学显著获益，但交互P值（0.22）表明PAD不影响口服司美格鲁肽的疗效。扩展终点（额外纳入因不稳定心绞痛住院或血运重建）分析结果一致（交互P值=0.67）。
在全人群中，口服司美格鲁肽使主要肢体不良事件（MALE）风险降低29%（P=0.03）。基线合并PAD者MALE发生率更高，但治疗效应在有无PAD患者中相似（交互P值=0.97，图4）。
安全性方面，PAD患者中的不良事件与整体研究一致，尽管合并用药复杂，两组严重不良事件无显著差异。
图4. 有或无PAD患者的MALE发生率
总之，血管病变范围与心血管事件风险直接相关。口服司美格鲁肽可降低整体人群的复合心血管事件，且在有无PAD患者中表现一致。无PAD或多血管病变的患者在肢体事件方面获益更明显，口服司美格鲁肽可减少急慢性肢体缺血事件，提示其对合并或未合并PAD患者均有临床改善潜力。
五、安全性再获肯定！口服司美格鲁肽全面降低住院风险
T2DM合并ASCVD和/或CKD患者面临较高的住院风险。这项基于SOUL研究的预设二次分析探讨了研究期间的住院率[7]。住院事件通过研究者按方案记录的严重不良事件报告进行识别，并采用MedDRA v.27.0按系统器官分类（SOC）进行归类。
结果显示：
与安慰剂相比，口服司美格鲁肽显著降低首次住院发生率、总住院次数、持续≥3天的住院次数或以死亡告终、总住院天数（P<0.01）（表1）。
在发生率最高的SOC类别中，口服司美格鲁肽组因心脏事件（HR 0.86，95%CI：0.78~0.94）以及感染与侵染性疾病（HR 0.89，95%CI：0.80~0.98）导致的首次住院风险显著低于安慰剂组。
表1. SOUL研究期间口服司美格鲁肽相比安慰剂的住院情况
可见，在住院风险较高的T2DM合并ASCVD和/或CKD患者中，口服司美格鲁肽治疗相比安慰剂显著降低严重不良事件相关住院率。此外，SOUL研究中观察到的司美格鲁肽安全性特征与既往研究一致。
六、结语
SOUL研究最新分析进一步明确，口服司美格鲁肽在合并ASCVD或CKD的T2DM患者中展现出广泛且稳健的心血管及肢体保护作用。该药显著降低复合心衰结局风险达22%，尤其在HFpEF患者中获益更为突出；同时大幅降低主要肢体事件风险29%，并全面减少住院事件。无论患者是否合并心衰、PAD，或是否联合SGLT2i，司美格鲁肽的临床获益保持一致，且安全性良好。此外，基线HbA1c较高者心血管获益更显著，不同BMI人群效果一致。这些结果强化了口服司美格鲁肽在高危T2DM患者中的治疗地位，为其在更广泛人群中的个体化应用提供了坚实证据，凸显了其多重临床获益与可靠安全性。
参考文献
1. American Diabetes Association Professional Practice Committee. Diabetes Care. 2025; 48 (Suppl_1): S181-S206.
2. Marx N, et al. Eur Heart J. 2023; 44(39): 4043-4140.
3. N. Marx. SOUL: Design, primary findings and analysis of CV outcomes by SGLT2i use. Session S07. Presented at 61st EASD Annual Meeting, 15 - 19 September, 2025.
4. R. Pop-Busui. SOUL: Heart failure (HF). Session S07. Presented at 61st EASD Annual Meeting, 15 - 19 September, 2025.
5. S.E. Inzucchi, et al. 2 - Oral semaglutide and cardiovascular outcomes by baseline A1c and BMI in people with type 2 diabetes in the SOUL trial. Session OP 01. Presented at 61st EASD Annual Meeting, 15 - 19 September, 2025.
6. M.A. Cavender. SOUL: Major adverse limb events (MALE) subgroups and meta-analysis. Session S07. Presented at 61st EASD Annual Meeting, 15 - 19 September, 2025.
7. J.B. Buse, et al. 127 - Effects of oral semaglutide on hospitalisation rates in people with type 2 diabetes and atherosclerotic cardiovascular disease and/or chronic kidney disease: SOUL trial results. Session 22 - OP 22. Presented at 61st EASD Annual Meeting, 15 - 19 September, 2025.
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作为全球首个获批的口服胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），司美格鲁肽片在2型糖尿病（T2DM）治疗中已积累坚实的证据基础，其心血管结局研究（CVOT）SOUL进一步证实了该药的心血管获益优势。正在召开的第61届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD 2025）上，该药再度成为焦点，SOUL研究的更多分析进一步展现了其心血管获益与安全性，持续凸显出口服司美格鲁肽的卓越表现。
SOUL研究共纳入9650例合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或慢性肾脏病（CKD）的T2DM患者，随机分配至口服司美格鲁肽组或安慰剂组，中位随访49.5个月。结果显示，口服司美格鲁肽治疗显著降低主要心血管不良事件（MACE）风险达14%。本次EASD年会发布的多项分析从不同角度进一步探讨了其心血管结局及安全性。
一、无论基线及研究期间是否使用SGLT2i，均不影响MACE获益和安全性
ADA和ESC指南[1,2]一致推荐GLP-1RA与钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）作为合并已确诊CVD的T2DM患者的一线治疗，但二者联合使用对心血管结局及安全性影响尚不明确。Nikolaus Marx教授在专题中报告了根据SGLT2i使用情况预设的二次分析[3]。
SOUL研究中，26.9%的患者基线使用SGLT2i，48.9%在研究期间开始使用。在基线未使用SGLT2i患者中，司美格鲁肽组和安慰剂组分别有24.7%和35.5%启动SGLT2i治疗（HR 0.63，95%CI：0.58~0.68）。
结果显示：
在基线使用SGLT2i患者中，口服司美格鲁肽较安慰剂进一步降低MACE风险（HR 0.89，95%CI：0.71~1.11）；而在基线未使用SGLT2i患者中风险降低更为显著（HR 0.84，95%CI：0.74~0.95）。两组的交互P值为0.6561，表明司美格鲁肽的MACE获益与基线是否使用SGLT2i无关（图1）。在研究期间是否使用SGLT2i患者中也观察到一致结果。
司美格鲁肽联合或不联合SGLT2i的不良事件特征相似，严重低血糖发生率无差异，酮症酸中毒发生率也相当。
图1. 根据基线使用SGLT2i与否分层的MACE发生率
综上，口服司美格鲁肽降低MACE风险的作用不依赖于是否联用SGLT2i，二者联合表现出良好的安全性。
二、有心衰病史者复合心衰结局风险降22%！HFpEF获益更显著，且安全性良好
在SOUL研究总体人群中，口服司美格鲁肽可使复合心衰结局风险降低10%。Rodica Pop-Busui教授在专题中进一步报告了基线有无心衰患者的治疗效果及亚组差异[4]。与基线无心衰者相比，基线有心衰患者更多为女性，且糖化血红蛋白（HbA1c）、体重指数（BMI）及超敏C反应蛋白（hsCRP）水平均更高；其中，44.5%为射血分数保留的心衰（HFpEF），26.6%为射血分数降低的心衰（HFrEF），29%亚型未知。
结果显示：
基线有心衰患者中，口服司美格鲁肽组复合心衰结局风险显著降低22%（HR 0.78，95%CI：0.63~0.96），3年绝对风险差达3.5%（P=0.01）；而基线无心衰患者中，两组事件发生率相当（均为1.7例/100人年）。无论基线有无心衰，司美格鲁肽的心衰获益趋势一致（交互P值=0.06）（图2）。
复合心衰结局各组分（包括心衰事件与心血管死亡）在基线有心衰患者中发生率虽更高，但组间差异不显著（交互P值分别为0.37和0.39）。
不同心衰亚型分析显示，HFpEF患者从司美格鲁肽治疗中获益更为显著（HR 0.59，95%CI：0.39~0.86），但各心衰亚型间获益整体一致（交互P值=0.14）。
无论患者年龄、性别、BMI、HbA1c、hsCRP水平如何，或是否正在使用SGLT2i、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）、利尿剂等指南推荐药物，司美格鲁肽的复合心衰结局获益均不受影响（各交互P值均无统计学意义）。同时，MACE获益在不同基线心衰状态患者中保持一致（交互P值=0.77）。
安全性方面，无论基线有无心衰，口服司美格鲁肽与安慰剂在严重不良事件发生率方面均无显著差异，即便存在大量合并用药。
图2. 根据治疗和基线心衰状态分层的复合心衰结局发生风险
综上，SOUL研究表明，对于合并心衰的T2DM患者，特别是HFpEF患者，口服司美格鲁肽可显著降低心衰事件或心血管死亡风险，且整体安全性良好，不因基线心衰状态、合并用药或其他临床特征而影响获益。这些结果支持在T2DM合并心衰患者中应用口服司美格鲁肽，以减少心衰相关不良结局。
三、基线HbA1c较高者心血管获益更佳，不同BMI人群表现一致
GLP-1RA常规用于降低T2DM患者的HbA1c和BMI，但口服司美格鲁肽的心血管获益是否受基线HbA1c或BMI水平的影响尚不明确。本项针对SOUL研究主要终点MACE的事后分析[5]，评估基线HbA1c、BMI及体重对结果的影响。
结果显示：
口服司美格鲁肽的MACE获益与基线HbA1c水平显著相关，HbA1c>8.0%时更明显。进一步按4种HbA1c分层分析发现，MACE获益主要见于HbA1c>7%人群（图1）。
在不同BMI分层（以30 kg/m2为界）及4种BMI亚组中，口服司美格鲁肽对MACE的影响保持一致；按平均体重（87.9 kg）分组的分析结果也呈现一致性（图3）。
图3. 按基线HbA1c、BMI和体重分层的MACE事件亚组分析
结论认为，在SOUL研究中，口服司美格鲁肽的心血管获益在基线HbA1c较高人群中更显著，而在不同BMI人群中表现一致。上述发现可为合并ASCVD和/或CKD的T2DM患者个体化使用口服司美格鲁肽提供参考。
四、心血管保护覆盖PAD人群，肢体事件风险降低高达29%，且安全性良好
T2DM和外周动脉疾病（PAD）均是PAD发生与进展的独立危险因素。肢体事件致残和致死风险高，严重肢体缺血患者1年死亡率可高达50%。然而，目前能够改善该人群预后、减少心血管及肢体事件的治疗手段仍非常有限，亟需新的治疗策略以改善临床结局。
Matt Cavender教授在SOUL专题中报告了口服司美格鲁肽对PAD患者心血管及肢体事件的影响[6]。该研究中17.5%患者合并PAD，且多与其他血管床病变共存，以冠心病最常见，脑血管疾病次之。
主要结果如下：
血管病变范围与心血管事件风险密切相关。与无ASCVD患者相比，单一血管病变患者发生复合心血管事件（心血管死亡、心肌梗死或卒中）风险增加56%，多血管床病变患者风险增加1.6倍。进一步分析表明，基线血管病变范围未改变口服司美格鲁肽的心血管获益（交互P值=0.15）。
在无PAD的患者中，口服司美格鲁肽显著降低复合心血管事件风险达18%（P=0.002）；合并PAD的患者虽无统计学显著获益，但交互P值（0.22）表明PAD不影响口服司美格鲁肽的疗效。扩展终点（额外纳入因不稳定心绞痛住院或血运重建）分析结果一致（交互P值=0.67）。
在全人群中，口服司美格鲁肽使主要肢体不良事件（MALE）风险降低29%（P=0.03）。基线合并PAD者MALE发生率更高，但治疗效应在有无PAD患者中相似（交互P值=0.97，图4）。
安全性方面，PAD患者中的不良事件与整体研究一致，尽管合并用药复杂，两组严重不良事件无显著差异。
图4. 有或无PAD患者的MALE发生率
总之，血管病变范围与心血管事件风险直接相关。口服司美格鲁肽可降低整体人群的复合心血管事件，且在有无PAD患者中表现一致。无PAD或多血管病变的患者在肢体事件方面获益更明显，口服司美格鲁肽可减少急慢性肢体缺血事件，提示其对合并或未合并PAD患者均有临床改善潜力。
五、安全性再获肯定！口服司美格鲁肽全面降低住院风险
T2DM合并ASCVD和/或CKD患者面临较高的住院风险。这项基于SOUL研究的预设二次分析探讨了研究期间的住院率[7]。住院事件通过研究者按方案记录的严重不良事件报告进行识别，并采用MedDRA v.27.0按系统器官分类（SOC）进行归类。
结果显示：
与安慰剂相比，口服司美格鲁肽显著降低首次住院发生率、总住院次数、持续≥3天的住院次数或以死亡告终、总住院天数（P<0.01）（表1）。
在发生率最高的SOC类别中，口服司美格鲁肽组因心脏事件（HR 0.86，95%CI：0.78~0.94）以及感染与侵染性疾病（HR 0.89，95%CI：0.80~0.98）导致的首次住院风险显著低于安慰剂组。
表1. SOUL研究期间口服司美格鲁肽相比安慰剂的住院情况
可见，在住院风险较高的T2DM合并ASCVD和/或CKD患者中，口服司美格鲁肽治疗相比安慰剂显著降低严重不良事件相关住院率。此外，SOUL研究中观察到的司美格鲁肽安全性特征与既往研究一致。
六、结语
SOUL研究最新分析进一步明确，口服司美格鲁肽在合并ASCVD或CKD的T2DM患者中展现出广泛且稳健的心血管及肢体保护作用。该药显著降低复合心衰结局风险达22%，尤其在HFpEF患者中获益更为突出；同时大幅降低主要肢体事件风险29%，并全面减少住院事件。无论患者是否合并心衰、PAD，或是否联合SGLT2i，司美格鲁肽的临床获益保持一致，且安全性良好。此外，基线HbA1c较高者心血管获益更显著，不同BMI人群效果一致。这些结果强化了口服司美格鲁肽在高危T2DM患者中的治疗地位，为其在更广泛人群中的个体化应用提供了坚实证据，凸显了其多重临床获益与可靠安全性。
参考文献
1. American Diabetes Association Professional Practice Committee. Diabetes Care. 2025; 48 (Suppl_1): S181-S206.
2. Marx N, et al. Eur Heart J. 2023; 44(39): 4043-4140.
3. N. Marx. SOUL: Design, primary findings and analysis of CV outcomes by SGLT2i use. Session S07. Presented at 61st EASD Annual Meeting, 15 - 19 September, 2025.
4. R. Pop-Busui. SOUL: Heart failure (HF). Session S07. Presented at 61st EASD Annual Meeting, 15 - 19 September, 2025.
5. S.E. Inzucchi, et al. 2 - Oral semaglutide and cardiovascular outcomes by baseline A1c and BMI in people with type 2 diabetes in the SOUL trial. Session OP 01. Presented at 61st EASD Annual Meeting, 15 - 19 September, 2025.
6. M.A. Cavender. SOUL: Major adverse limb events (MALE) subgroups and meta-analysis. Session S07. Presented at 61st EASD Annual Meeting, 15 - 19 September, 2025.
7. J.B. Buse, et al. 127 - Effects of oral semaglutide on hospitalisation rates in people with type 2 diabetes and atherosclerotic cardiovascular disease and/or chronic kidney disease: SOUL trial results. Session 22 - OP 22. Presented at 61st EASD Annual Meeting, 15 - 19 September, 2025.
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