肥胖是全球关注的健康话题，过度肥胖和肥胖相关的并发症包括T2DM（T2DM）、心血管疾病、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停和多种癌症等，是全球患病和死亡的主要原因之一。除了生活方式干预外，近年来，随着科学研究的持续深入，针对成人肥胖症的药物、手术等新的治疗进展不断涌现，为广大肥胖症患者提供了更多的体重管理手段。在近期举办的第84届美国糖尿病协会科学年会（ADA2024）上，来自美国亚利桑那大学的David G. Marrero教授和美国德克萨斯州达拉斯大学西南医学中心内分泌科的Ildiko Lingvay教授围绕生活方式和药物（主要是GLP-1RA类药物）针对肥胖治疗的优势进行了精彩辩论。一起看看两位专家如何为各自观点论证的。

肥胖与T2DM密切相关，控制体重应作为T2DM首要治疗目标

肥胖是指可能损害健康的异常或过多的脂肪堆积，是一种由遗传、内分泌和环境等多种因素共同作用而导致的慢性代谢性疾病，肥胖已经成为全球性的公共卫生问题，世界肥胖联盟公布的数据显示，2020年全球范围内共有约1.57亿儿童和7.64亿成人肥胖，2030年全球肥胖人群预计将达到10亿[1]。T2DM是肥胖最主要的代谢并发症之一，肥胖也会促进T2DM的进展。对于胰岛素抵抗型的T2DM患者而言，其脂肪组织会释放更多的非酯化脂肪酸、甘油、激素、促炎细胞因子和其他引起胰岛素抵抗发展的重要成分，因此这部分患者将从减重干预中显著获益；对于β细胞功能缺陷型T2DM患者而言，体重减轻将极大限度地减少人体对胰岛素的需求，从而改善代谢和血糖控制并最大限度地减少整体治疗负担。虽然并非所有T2DM患者都患有肥胖症，但是绝大多数T2DM患者都存在“异常脂肪”，这些“异常脂肪”与T2DM的发病机制密切相关。

在过去十年中，T2DM患者管理经历了重大的概念转变，治疗目标从单一的以血糖为中心转变为以心脏为核心的心血管风险管理[2]。然而，尽管取得了这一具有里程碑意义的进展，T2DM的治疗框架仍主要侧重于预防或治疗通常发生在疾病进展后期的代谢异常。通过上游干预，针对T2DM及其相关代谢并发症的关键病理生理学驱动因素——肥胖，我们面临着一个极具潜力的机遇。众所周知，减重可以逆转T2DM的潜在代谢异常，从而改善血糖控制，体重减轻15%或更多可以对T2DM患者产生疾病缓解作用，这是任何其他降糖干预措施都无法达到的效果。此外，该人群的减重带来的益处不仅限于血糖控制，还可以改善心脏代谢疾病的危险因素和提高生活质量。

David G. Marrero教授：生活方式干预更有效！

生活方式干预是肥胖管理的基石。糖尿病预防计划（DPP）研究中，研究者共纳入3234例超重/肥胖的糖尿病前期患者进行强化生活方式干预，在生活方式干预的前6个月内，受试者平均接受了16次面对面的个人咨询，并在随后的六个月里，每隔一个月至少接受一次跟进咨询。到了第6个月末，受试者平均减重达到了7.1kg（相当于7%的体重），至第12个月时，这一减重效果得到保持，在此期间，62%的受试者实现了至少5%的体重下降。Look AHEAD研究是一项多中心、随机临床试验，旨在观察通过生活方式干预减重的长期效果。研究共纳入5145例超重/肥胖的T2DM患者，在第1年，参与生活方式干预的受试者接受每月2~3周的小组治疗，并伴有每月一次的咨询访问，旨在针对个人特定需求制定个性化治疗方案。至研究第12个月末，生活方式干预组受试者平均体重下降8.6%，其中68.0%的受试者体重下降幅度达到了或超过了5%。

为此，美国预防服务工作组建议初级保健临床医生应筛查所有成年人的肥胖症，并为受影响的人群提供或推荐强化的、多组分的行为干预。这些干预通常包括以改善饮食和身体活动为目标的多种行为策略。为了减轻体重，肥胖指南建议参加6个月的高强度项目，该项目由训练有素的干预医师提供至少14次咨询。当提供面对面的个体或团体治疗时，受试者在6个月内最多减轻8 kg(体重的8%)，并且心血管疾病危险因素和生活质量得到改善。为了防止体重反弹，肥胖指南建议参加至少每月提供咨询的减重维持计划1年。高水平的体力活动、频繁监测体重和摄入低热量饮食与长期体重减轻相关。研究者目前正试图通过基于社区的项目以及数字平台(如互联网和智能手机)提供生活方式改变，从而增加生活方式改变的可及性；监测食物摄入、活动和体重的新技术可能会提高疗效。

尽管生活方式干预（饮食和运动）对体重管理有显著效果，对大多数人来说，长期保持减重效果是一项巨大的挑战。虽然目前新药的研发将患者和医疗保健提供者的注意力集中在药物治疗在肥胖治疗中的作用上，但是单用药物治疗肥胖还是存在许多需要解决的问题，包括药物的可及性、缺乏保险覆盖、治疗成本高、停药后的体重反弹、潜在的副作用（包括肠梗阻、胆结石、胃轻瘫等）。可见，生活方式干预在帮助肥胖患者减重方面疗效好且成本低廉，相较于药物治疗（比如GLP-1RA），生活方式干预更具性价比、几乎没有副作用、更方便实施。

Ildiko Lingvay教授：药物治疗更有效！

肥胖及其代谢相关问题目前已经成为临床治疗上的热点问题。GLP-1RA是近年来的新型降糖药，可通过激活GLP-1受体，以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，同时能够延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制减少进食量，从而达到降低血糖、减轻体重、改善代谢。GLP-1RA降糖效果显著，同时可通过多维通路实现减重治疗，兼具多重获益机制，在心血管、肾脏、代谢性脂肪肝（MASH）等多个慢病领域显示出良好治疗前景。相较于生活方式干预，GLP-1RA对糖尿病患者的治疗具有以下优势：减重效果好及其他额外获益。

减重效果好：Meta分析显示[3]，与安慰剂相比，GLP-1RA可使T2DM患者的体重下降1.34 kg，体重指数（BMI）下降1.10 kg/m2，腰围缩1.28cm。另一项研究发现[4]，GLP-1RA降低体重幅度达14%~24.2%，而DPP研究中生活方式干预受试者，体重下降幅度为5%左右。SELECT研究表明[5]，在超重或肥胖且已确诊心血管疾病（CVD）但无糖尿病史人群中，在5年的随访时间司美格鲁肽2.4mg/周体重降幅可达11.7%，而安慰剂组为1.5%。

更多额外获益：对于心脏结局，在SELECT 试验中[5]，司美格鲁肽2.4 mg可使成年超重或肥胖症患者主要不良心血管事件（MACE）风险降低20%（HR=0.8）；对于心衰结局，在成年射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）伴肥胖症患者中[6]，相比于安慰剂，每周注射一次的司美格鲁肽2.4 mg可大幅降低心力衰竭相关症状和体能限制，并改善运动功能，还可实现更多减重。对于肾脏结局，FLOW研究[7]首次为GLP-1RA肾脏保护作用提供了明确证据，其结果证实GLP-1RA司美格鲁肽可改善糖尿病肾病患者的肾脏结局，同时降低CVD风险，并降低死亡率。另外，GLP-1R/GCGR双受体激动剂在MASH II期研究中展现显著疗效[8]，GLP-1/GIP双受体激动剂替尔泊肽可能有效减少肥胖合并阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）患者的睡眠中断，40%到50%的患者不再需要使用持续气道正压（CPAP）装置[9]。STEP 9研究结果显示[10]， GLP-1RA司美格鲁肽不仅能诱导体重减轻，还能改善膝关节骨性关节炎（OA）和肥胖患者的膝关节疼痛。一项2期临床试验结果表明[11]，GLP-1RA利西那肽可以减缓早期帕金森病患者的运动障碍。

结语

综上，目前对于肥胖的传统治疗管理模式采取的是循序渐进的方法，从单纯的生活方式干预开始，然后加入减重药物，随后考虑进行减重手术。但是未来的发展趋势是将治疗与补充措施相结合（包括不同的生活方式干预、减重药物、和减重手术），可能会取得更好的临床效果。体重的反弹是目前减重治疗最大的挑战之一，各类减重治疗的长期安全性和有效性的数据仍然较少，需要进行更高质量的临床研究以确定长期使用的最佳治疗方案的疗效，以及继续治疗与体重反弹的风险和益处。

参考文献

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1.World Obesity. World Obesity Atlas 2022[EB/OL].

2.Ildiko Lingvay , Priya Sumithran,et al.Lancet. 2022 Jan 22;399(10322):394-405. doi: 10.1016/S0140-6736(21)01919-X.

4.Lingvay I,Agarwal S.Nature Medicine 2023;29:2406-2408

6.Kosiborod MN,et al.NEJM 2023;389:1069-1084

7.Perkovic Vet al.NEJM:ePub 24May2024

8.Sunyal AJet al.NEJM:ePub  7June2024

9.Malhotra A. et al.NEJM,ePub 21June2024

10.Presented-Word Gngress of Osteoarthritis  2024,April 18-21,Vienna,Austria

11.Meissner WG  etal.N EnglJMed 2024;390:1176-1185