编者按：近年来，近视防控已经成为全球性的热点和难点问题，更是上升为我国战略层面的问题。探索其发病机制有助于疾病的预防和治疗。然而，目前近视的发病机制尚不明确，仍然是研究的重点和难点。在2023北大糖尿病论坛中，来自温州医科大学附属眼视光医院的周翔天教授给我们带来了“近视形成的巩膜缺氧学说”的精彩报告，《国际糖尿病》现整理其精粹如下，以飨读者。
近视自古有之。2018年8月30日， 教育部牵头，联合国家卫健委等八部门联合印发《综合防控儿童青少年近视实施方案》，近视防控上升为国家策略，综合防控目标：每年降低0.5%~1%防控迫在眉睫！
环境因素是近视发病率激增的主要原因。近距离工作对近视的影响尚有争议的，支持和不支持的观点并存。经典的近视动物诱导方法主要有两大类：形觉剥夺性近视和光学离焦性近视。
近视病因学研究已从光学机制发展到生物学机制，对于近视发病机制有两个学说，第一个是80年代前过度调节学说，认为长期近距离用眼，导致晶状体变凸[1]。第二个是90年代至今的眼球内稳态发育异常学说，认为异常视觉输入破坏内稳态发育导致近视[2]。到目前为止，已发现近视伴随病理改变，包括近视视网膜信息处理异常，多巴胺代谢紊乱；高度近视患者脉络膜变薄；近视眼变薄。特别是巩膜变薄和近视互为因果关系，因为眼轴长了，脉络膜巩膜会变薄，眼轴就容易拉伸。但有几个关键的问题仍待阐明：病理改变和近视的因果关系；病理改变出现的机制；病理改变之间的信号传导。周翔天教授的团队大胆探索，勇于创新，首创了小鼠眼参数检测系统，建立了小鼠近视模型，解决了近视研究的技术瓶颈问题[3]（图1）。在此基础上，周教授提出近视形成的三个关键科学问题：视网膜如何辨识和处理诱导近视的视觉信息？异常视觉信息如何从视网膜经由脉络膜传递到巩膜？何种因素导致巩膜变薄及近视形成？
周教授团队展开系列研究，证明了巩膜胶原减少是导致巩膜细胞外基质重塑、厚度变薄及近视形成的原因[4]。巩膜胶原为什么会减少？周教授团队进行了一系列的研究，通过单细胞水平发现：近视诱导时巩膜成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化，巩膜成纤维细胞转分化过程中缺氧信号通路激活，干预巩膜缺氧可干预近视形成，从而明确了巩膜缺氧可导致近视形成。进一步研究发现巩膜缺氧导致细胞外基质减少的机制分为两部分，缺氧促进成纤维细胞转分化、抑制胶原合成导致近视形成；缺氧促进巨噬细胞浸润、分泌MMP-2促进胶原降解导致近视[5-6]。周教授从以下三方面进行了详细阐述。
结果一：巩膜缺氧是细胞外基质重塑形成近视的触发因素
巩膜为什么会缺氧？周教授团队通过一系列的研究，提出科学假设：脉络膜的异常可能导致巩膜缺氧，并创建了实时活体脉络膜血流检测技术，通过此项技术，发现近视诱导时脉络膜血流减少，增加脉络膜血流，抑制巩膜缺氧及近视形成减少脉络膜血流，诱导或加重近视[7-8]。接下来，又通过各种药物以及光学的方法进一步证明它们的因果关系。（图2）
结果二：近距离工作导致脉络膜血流减少诱导巩膜缺氧
脉络膜血流是眼球自稳态发育过程中将光学信号转化为生化信号的载体（图3）
结果三：提出视网膜多巴胺系统调控近视的模式
周教授指出近距离工作导致视网膜多巴胺内稳态异常，进而导致脉络膜血流减少，最终出现巩膜缺氧。周教授受邀在眼科最权威综述性杂志Progress in Retinal and Eye Research撰文，提出视网膜多巴胺通过激活D1和D2受体形成内稳态、维持正常屈光发育。周教授提出近视诱导时多巴胺减少，由于多巴胺对D2受体亲和力大于D1受体，首先减少对D1受体的激活，破坏了内稳态平衡，导致近视[10]。
根据以上结果，周教授提出了近视形成的巩膜缺氧学说：近距离工作等诱导近视的视觉信息可通过破坏视网膜多巴胺内稳态，引起脉络膜血流减少使巩膜缺氧，导致巩膜细胞外基质重塑，最终形成近视。该学说获得了很高的国际评价。哥伦比亚大学医学中心AndreiTkatchenko教授评论，巩膜缺氧学说是近视巩膜细胞外基质重塑机制研究的最重大突破，脉络膜血流减少触发巩膜缺氧，为阐明近视信号从视网膜传导到巩膜提供了全新的思路；是近视发病机制研究的里程碑之一。（图5）
脉络膜血流可用于评价近视的快速预测指标，脉络膜厚度和血流可预测动物模型近视诱导量，脉络膜血流可预测OK镜的疗效。目前，脉络膜血流已被一些临床研究采纳作为快速评价指标，研究作为病理性近视早期诊断及近视疗效干预快速预测指标的可行性。
基于近视机制方面的突破，周教授团队进一步研究证明ω-3 PUFAs可增加脉络膜血流控制近视。
周翔天教授团队围绕近视建立了基础、临床及转化研究的全链条创新体系。近视研究机制的突破将为近视治疗提供全新潜在靶点，开启近视防治的新思路。
参考文献
[1]McBrien NA, Millodot M. The effect of refractive error on the accommodative response gradient. Ophthalmic Physiol Opt. 1986;6(2):145-9. PMID: 3748560.
[2]Wallman J, Winawer J. Homeostasis of eye growth and the question of myopia. Neuron. 2004 Aug 19;43(4):447-68. doi: 10.1016/j.neuron.2004.08.008. Erratum in: Neuron. 2012 Apr 12;74(1):207. PMID: 15312645.
[3]Zhou X, Xie J, Shen M, Wang J, Jiang L, Qu J, Lu F. Biometric measurement of the mouse eye using optical coherence tomography with focal plane advancement. Vision Res. 2008 Apr;48(9):1137-43. doi: 10.1016/j.visres.2008.01.030. Epub 2008 Mar 17. PMID: 18346775.
[4]Zhao F, Zhou Q, Reinach PS, Yang J, Ma L, Wang X, Wen Y, Srinivasalu N, Qu J, Zhou X. Cause and Effect Relationship between Changes in Scleral Matrix Metallopeptidase-2 Expression and Myopia Development in Mice. Am J Pathol. 2018 Aug;188(8):1754-1767. doi: 10.1016/j.ajpath.2018.04.011. Epub 2018 May 25. PMID: 29803830.
[5]Wu H, Chen W, Zhao F, Zhou Q, Reinach PS, Deng L, Ma L, Luo S, Srinivasalu N, Pan M, Hu Y, Pei X, Sun J, Ren R, Xiong Y, Zhou Z, Zhang S, Tian G, Fang J, Zhang L, Lang J, Wu D, Zeng C, Qu J, Zhou X. Scleral hypoxia is a target for myopia control. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Jul 24;115(30):E7091-E7100. doi: 10.1073/pnas.1721443115. Epub 2018 Jul 9. PMID: 29987045; PMCID: PMC6064999.
[6]Zhao F, Wu H, Reinach PS, Wu Y, Zhai Y, Lei Y, Ma L, Su Y, Chen Y, Li F, Liu X, Srinivasalu N, Qu J, Zhou X. Up-Regulation of Matrix Metalloproteinase-2 by Scleral Monocyte-Derived Macrophages Contributes to Myopia Development. Am J Pathol. 2020 Sep;190(9):1888-1908. doi: 10.1016/j.ajpath.2020.06.002. Epub 2020 Jun 16. PMID: 32553806.
[7]Zhou X, Zhang S, Zhang G, Chen Y, Lei Y, Xiang J, Xu R, Qu J, Zhou X. Increased Choroidal Blood Perfusion Can Inhibit Form Deprivation Myopia in Guinea Pigs. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2020 Nov 2;61(13):25. doi: 10.1167/iovs.61.13.25. PMID: 33211066; PMCID: PMC7683853.
[8]Zhou X, Zhang S, Yang F, Yang Y, Huang Q, Huang C, Qu J, Zhou X. Decreased Choroidal Blood Perfusion Induces Myopia in Guinea Pigs. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2021 Dec 1;62(15):30. doi: 10.1167/iovs.62.15.30. PMID: 34967855; PMCID: PMC8740532.
[9]Dong F, Zhi Z, Pan M, Xie R, Qin X, Lu R, Mao X, Chen JF, Willcox MD, Qu J, Zhou X. Inhibition of experimental myopia by a dopamine agonist: different effectiveness between form deprivation and hyperopic defocus in guinea pigs. Mol Vis. 2011;17:2824-34. Epub 2011 Oct 31. PMID: 22128230; PMCID: PMC3224832.
[10]Zhou X, Pardue MT, Iuvone PM, Qu J. Dopamine signaling and myopia development: What are the key challenges. Prog Retin Eye Res. 2017 Nov;61:60-71. doi: 10.1016/j.preteyeres.2017.06.003. Epub 2017 Jun 7. PMID: 28602573; PMCID: PMC5653403.
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近视自古有之。2018年8月30日， 教育部牵头，联合国家卫健委等八部门联合印发《综合防控儿童青少年近视实施方案》，近视防控上升为国家策略，综合防控目标：每年降低0.5%~1%防控迫在眉睫！
在路上，不断创新探索近视的发病机制
近视病因学研究已从光学机制发展到生物学机制，对于近视发病机制有两个学说，第一个是80年代前过度调节学说，认为长期近距离用眼，导致晶状体变凸[1]。第二个是90年代至今的眼球内稳态发育异常学说，认为异常视觉输入破坏内稳态发育导致近视[2]。到目前为止，已发现近视伴随病理改变，包括近视视网膜信息处理异常，多巴胺代谢紊乱；高度近视患者脉络膜变薄；近视眼变薄。特别是巩膜变薄和近视互为因果关系，因为眼轴长了，脉络膜巩膜会变薄，眼轴就容易拉伸。但有几个关键的问题仍待阐明：病理改变和近视的因果关系；病理改变出现的机制；病理改变之间的信号传导。周翔天教授的团队大胆探索，勇于创新，首创了小鼠眼参数检测系统，建立了小鼠近视模型，解决了近视研究的技术瓶颈问题[3]（图1）。在此基础上，周教授提出近视形成的三个关键科学问题：视网膜如何辨识和处理诱导近视的视觉信息？异常视觉信息如何从视网膜经由脉络膜传递到巩膜？何种因素导致巩膜变薄及近视形成？
图1. 小鼠近视模型
周教授团队展开系列研究，证明了巩膜胶原减少是导致巩膜细胞外基质重塑、厚度变薄及近视形成的原因[4]。巩膜胶原为什么会减少？周教授团队进行了一系列的研究，通过单细胞水平发现：近视诱导时巩膜成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化，巩膜成纤维细胞转分化过程中缺氧信号通路激活，干预巩膜缺氧可干预近视形成，从而明确了巩膜缺氧可导致近视形成。进一步研究发现巩膜缺氧导致细胞外基质减少的机制分为两部分，缺氧促进成纤维细胞转分化、抑制胶原合成导致近视形成；缺氧促进巨噬细胞浸润、分泌MMP-2促进胶原降解导致近视[5-6]。周教授从以下三方面进行了详细阐述。
结果一：巩膜缺氧是细胞外基质重塑形成近视的触发因素
巩膜为什么会缺氧？周教授团队通过一系列的研究，提出科学假设：脉络膜的异常可能导致巩膜缺氧，并创建了实时活体脉络膜血流检测技术，通过此项技术，发现近视诱导时脉络膜血流减少，增加脉络膜血流，抑制巩膜缺氧及近视形成减少脉络膜血流，诱导或加重近视[7-8]。接下来，又通过各种药物以及光学的方法进一步证明它们的因果关系。（图2）
图2. 巩膜缺氧是细胞外基质重塑形成近视的触发因素
结果二：近距离工作导致脉络膜血流减少诱导巩膜缺氧
脉络膜血流是眼球自稳态发育过程中将光学信号转化为生化信号的载体（图3）
图3. 近距离工作导致脉络膜血流减少诱导巩膜缺氧
结果三：提出视网膜多巴胺系统调控近视的模式
周教授指出近距离工作导致视网膜多巴胺内稳态异常，进而导致脉络膜血流减少，最终出现巩膜缺氧。周教授受邀在眼科最权威综述性杂志Progress in Retinal and Eye Research撰文，提出视网膜多巴胺通过激活D1和D2受体形成内稳态、维持正常屈光发育。周教授提出近视诱导时多巴胺减少，由于多巴胺对D2受体亲和力大于D1受体，首先减少对D1受体的激活，破坏了内稳态平衡，导致近视[10]。
图4. 视网膜多巴胺系统调控近视的模式
里程碑——提出近视形成的巩膜缺氧学说
图5. 巩膜缺氧学说
脉络膜血流可用于评价近视的快速预测指标，脉络膜厚度和血流可预测动物模型近视诱导量，脉络膜血流可预测OK镜的疗效。目前，脉络膜血流已被一些临床研究采纳作为快速评价指标，研究作为病理性近视早期诊断及近视疗效干预快速预测指标的可行性。
基于近视机制方面的突破，周教授团队进一步研究证明ω-3 PUFAs可增加脉络膜血流控制近视。
总结
周翔天教授团队围绕近视建立了基础、临床及转化研究的全链条创新体系。近视研究机制的突破将为近视治疗提供全新潜在靶点，开启近视防治的新思路。
参考文献
[1]McBrien NA, Millodot M. The effect of refractive error on the accommodative response gradient. Ophthalmic Physiol Opt. 1986;6(2):145-9. PMID: 3748560.
[2]Wallman J, Winawer J. Homeostasis of eye growth and the question of myopia. Neuron. 2004 Aug 19;43(4):447-68. doi: 10.1016/j.neuron.2004.08.008. Erratum in: Neuron. 2012 Apr 12;74(1):207. PMID: 15312645.
[3]Zhou X, Xie J, Shen M, Wang J, Jiang L, Qu J, Lu F. Biometric measurement of the mouse eye using optical coherence tomography with focal plane advancement. Vision Res. 2008 Apr;48(9):1137-43. doi: 10.1016/j.visres.2008.01.030. Epub 2008 Mar 17. PMID: 18346775.
[4]Zhao F, Zhou Q, Reinach PS, Yang J, Ma L, Wang X, Wen Y, Srinivasalu N, Qu J, Zhou X. Cause and Effect Relationship between Changes in Scleral Matrix Metallopeptidase-2 Expression and Myopia Development in Mice. Am J Pathol. 2018 Aug;188(8):1754-1767. doi: 10.1016/j.ajpath.2018.04.011. Epub 2018 May 25. PMID: 29803830.
[5]Wu H, Chen W, Zhao F, Zhou Q, Reinach PS, Deng L, Ma L, Luo S, Srinivasalu N, Pan M, Hu Y, Pei X, Sun J, Ren R, Xiong Y, Zhou Z, Zhang S, Tian G, Fang J, Zhang L, Lang J, Wu D, Zeng C, Qu J, Zhou X. Scleral hypoxia is a target for myopia control. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018 Jul 24;115(30):E7091-E7100. doi: 10.1073/pnas.1721443115. Epub 2018 Jul 9. PMID: 29987045; PMCID: PMC6064999.
[6]Zhao F, Wu H, Reinach PS, Wu Y, Zhai Y, Lei Y, Ma L, Su Y, Chen Y, Li F, Liu X, Srinivasalu N, Qu J, Zhou X. Up-Regulation of Matrix Metalloproteinase-2 by Scleral Monocyte-Derived Macrophages Contributes to Myopia Development. Am J Pathol. 2020 Sep;190(9):1888-1908. doi: 10.1016/j.ajpath.2020.06.002. Epub 2020 Jun 16. PMID: 32553806.
[7]Zhou X, Zhang S, Zhang G, Chen Y, Lei Y, Xiang J, Xu R, Qu J, Zhou X. Increased Choroidal Blood Perfusion Can Inhibit Form Deprivation Myopia in Guinea Pigs. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2020 Nov 2;61(13):25. doi: 10.1167/iovs.61.13.25. PMID: 33211066; PMCID: PMC7683853.
[8]Zhou X, Zhang S, Yang F, Yang Y, Huang Q, Huang C, Qu J, Zhou X. Decreased Choroidal Blood Perfusion Induces Myopia in Guinea Pigs. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2021 Dec 1;62(15):30. doi: 10.1167/iovs.62.15.30. PMID: 34967855; PMCID: PMC8740532.
[9]Dong F, Zhi Z, Pan M, Xie R, Qin X, Lu R, Mao X, Chen JF, Willcox MD, Qu J, Zhou X. Inhibition of experimental myopia by a dopamine agonist: different effectiveness between form deprivation and hyperopic defocus in guinea pigs. Mol Vis. 2011;17:2824-34. Epub 2011 Oct 31. PMID: 22128230; PMCID: PMC3224832.
[10]Zhou X, Pardue MT, Iuvone PM, Qu J. Dopamine signaling and myopia development: What are the key challenges. Prog Retin Eye Res. 2017 Nov;61:60-71. doi: 10.1016/j.preteyeres.2017.06.003. Epub 2017 Jun 7. PMID: 28602573; PMCID: PMC5653403.
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