编者按：在代谢疾病治疗领域，玛仕度肽凭借独特机制和显著疗效脱颖而出。作为新型GCG/GLP-1双受体激动剂，它在临床研究中展现出巨大潜力。在近期美国糖尿病协会（ADA）会议上，众多专家聚焦该药物，多项研究显示其不仅能有效减重、降血糖、降血尿酸，还能显著改善脂肪肝，为众多患者带来福音。现整理相关研究，以飨读者！
2025年6月27日，全球首个胰高血糖素（GCG）/胰高糖素样肽-1（GLP-1）双受体激动剂玛仕度肽（商品名：信尔美?）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的上市批准，用于在控制饮食和增加体力活动基础上对成人患者的长期体重控制。可适用于初始体重指数（BMI）≥28 kg/m2的肥胖患者，或BMI≥24kg/m2并伴有至少一种体重相关的合并症*的超重患者。
体重相关的合并症*：高血糖、高血压、血脂异常、脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等。
1.降糖减重“新利器”，临床疗效不容小觑
玛仕度肽作为全球首个且唯一获批上市的GCG/GLP-1双受体激动剂不仅具有卓越的减重疗效，在本次ADA会议中，也报告了其降糖相关的Ⅲ期临床研究DREAMS-1最新结果。
结果显示，在第24周，玛仕度肽4 mg、6 mg治疗组HbA1c分别较基线下降1.57%、2.15%，显著优于安慰剂组的0.14%（均P<0.0001）。此外，在HbA1c达标率（<7.0%或≤6.5%）、体重达标率（减轻≥5%或≥10%），以及HbA1c与体重的复合达标率（HbA1c<7.0%且体重减轻≥5%）方面，玛仕度肽4 mg、6 mg治疗组均显著优于安慰剂组。
表1. DREAMS-1主要及次要疗效终点
2.玛仕度肽调节能量代谢，降低血尿酸水平
既往研究显示，玛仕度肽作为GCG/GLP-1双受体激动剂，相比GLP-1单靶点激动剂，能够显著降低高尿酸血症大鼠的血清尿酸水平，其减重适应证III期研究GLORY-1也在证实了玛仕度肽降低血尿酸的作用，但其具体机制尚未明确。本届ADA年会上，一篇名为“GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽，通过调节能量、脂质代谢、抑制肝脏嘌呤代谢，降低尿酸水平”的研究，引发了关注。
研究在8周龄SD大鼠适应性饲养1周后，开始给予4周高脂饮食，随后连续24天灌胃给予腺嘌呤和氧嗪酸钾，成功建立了SD大鼠的高尿酸血症模型。模型建立后，大鼠被随机分为8组，并在随后的18天内接受不同干预。干预结束后，进行了单核RNA测序（snRNA-Seq）和代谢组学分析。
SnRNA-Seq分析显示，玛仕度肽增加了肝细胞中GCGR的表达。在高尿酸血症大鼠中，脂肪酸氧化相关基因（如Cpt1a、Fabp1、Apoa1、Acox1、Acaa1a）的表达显著降低，而玛仕度肽治疗显著提高了这些基因的表达水平。相反，脂肪酸合成基因（如Acaca、Fasn）和葡萄糖/嘌呤代谢基因（如Pklr、G6pc1、Glul、Gckr、Gk、Nt5e、Ppat）的表达则被下调。代谢组学分析显示，玛仕度肽组糖酵解和嘌呤代谢途径的中间产物显著减少，包括葡萄糖、葡萄糖-6-磷酸、L-谷氨酰胺、黄嘌呤、腺苷和尿酸，表明代谢过程向脂肪酸氧化方向转变，并减少了嘌呤前体的生成和利用。
这进一步说明了，玛仕度肽通过增强脂肪酸氧化和调节肝细胞能量代谢，显著降低高尿酸血症大鼠的血清尿酸水平。
3.玛仕度肽可改善脂肪肝纤维化
近年来，随着肥胖问题的加剧，代谢功能障碍相关疾病日益增多。据世界卫生组织（WHO）统计，代谢相关脂肪性肝病（MASLD/MAFLD）在普通人群中的患病率约为30%，其主要以肝脂肪变性、炎症、肝细胞损伤及进行性肝纤维化为特征，是T2DM的常见并发症。玛仕度肽作为一种GCG/GLP-1双受体激动剂，已被证实可有效降低血糖和体重。然而，其对肝纤维化的影响及潜在机制尚未明确。东南大学附属中大医院李玲教授团队的研究，探讨了玛仕度肽在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)和肝纤维化中的疗效及潜在机制。
在研究中，C57BL/6J小鼠使用高脂肪、果糖和胆固醇饮食（AMLN）喂养持续32周，随机分为四组，分别接受载体、GLP-1R激动剂、GCGR激动剂或玛仕度肽的皮下注射，每2天一次，持续6周。其间监测小鼠体重，并进行胰岛素/葡萄糖耐量测试。通过免疫组化、定量PCR、免疫印迹分析和生化测定，评估药物对炎症、肝纤维化、细胞死亡的影响。结果显示，与对照组相比，经玛仕度肽治疗的MASH小鼠，其体重和肝脏重量显著减轻，并促进了ALT、TG和TC水平的下降，病理结果与其他治疗组相比，玛仕度肽有效减少肝脏脂肪积累、缓解组织炎症，及改善肝纤维化，这可能为MASH提供了一种新的治疗手段和治疗目标。
4.玛仕度肽在改善肝脏脂肪堆积中的优势
肝脏是机体调节能量和糖脂代谢的中枢器官，脂肪组织和肝脏对营养素过剩的抵抗能力、能量密集型饮食和久坐少动生活方式及其催生的肥胖、代谢综合征（MetS）、T2DM是MASLD的主要危险因素。鉴于上述背景，一项研究探讨了与GLP-1单受体激动剂司美格鲁肽相比，GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽对肝脏脂肪堆积的改善作用及其潜在机制。
研究通过皮下注射给予玛仕度肽（每周30 nmol/kg）或司美格鲁肽（每隔一天30 nmol/kg），持续8周，以维持相似的血糖控制水平，同时分析了与体重、肝脏脂肪积累及转录组结果相关的参数。
结果显示，与司美格鲁肽组相比，玛仕度肽组中与脂质代谢相关的多个基因表达上调。研究进一步通过TRRUST数据库筛选了差异表达的转录因子（TF），发现激活转录因子3（ATF3）在玛仕度肽治疗组中上调，这可能是GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽调节肝脏脂质降解的关键功能性转录因子。
与GLP-1单受体激动剂司美格鲁肽相比，GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽在体重减轻和减少肝脏脂肪积累方面表现出更好的效果，这可能是因为它通过激活转录因子ATF3促进了脂肪酸的氧化。
5.IBI3030，一站式解决心血管疾病
PCSK9是一种分泌性蛋白酶，通过降解低密度脂蛋白受体（LDLR），调节血浆中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。与此同时，GLP-1R、GCGR和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）参与了包括胰岛素分泌和能量消耗在内的代谢调节机制。IBI3030作为一种新型抗PCSK9抗体与GLP-1R/GCGR/GIPR激动剂肽偶联制剂，有望为心血管疾病患者带来更优的治疗效果。
本次ADA会议上展示的一项研究对IBI3030进行了全面的体外和体内评估。在体外实验中，研究者使用HepG2细胞检测了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的摄取活性，并通过cAMP积累实验评估了GLP-1R/GCGR/GIPR激动剂的效力。在体内实验中，研究分别在hPCSK9转基因小鼠、AAV8-hPCSK9诱导的ob/ob小鼠和大鼠模型中展开，监测了体重变化和口服葡萄糖耐量测试（OGTT）的表现，并测量了包括LDL-C 、总胆固醇和葡萄糖在内的多项代谢参数。此外，研究还在非人灵长类动物（NHP）中通过体重监测和心血管生物标志物分析，对IBI3030的毒性和疗效进行了评估。
结果显示，IBI3030在增强LDL-C 摄取方面与抗PCSK9抗体相当，并在cAMP试验中表现出强大的三重激动剂活性。IBI3030治疗可显著降低LDL-C 水平（与基线相比，P<0.01），并改善了所有模型中的葡萄糖耐受性。同时观察到显著的体重减轻，且胰岛素敏感性得以保持，在非人灵长类动物中，IBI3030以高达50 mg/kg的剂量显示出良好的耐受性，并改善了与GLP-1相关的（体重、食物摄入量）和PCSK9相关的药效学指标。
基于IBI3030在临床前模型中实现了胆固醇稳态、血糖控制和肥胖参数的同步优化，这一新型生物偶联物有望为心血管疾病管理带来更卓越的临床效益。
结语
这些突破性的发现不仅为代谢疾病的治疗提供了新的思路和方向，也为未来的临床应用奠定了坚实的基础。玛仕度肽作为GCG/GLP-1双受体激动剂，在减轻体重和减少肝脏脂肪积累方面的显著效果，揭示了其在代谢疾病治疗中的巨大潜力。目前，玛仕度肽已经被中国FDA批准用于长期体重控制。接下来，让我们一起期待，玛仕度肽如何在临床代谢疾病治疗领域开启新的篇章！
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2025年6月27日，全球首个胰高血糖素（GCG）/胰高糖素样肽-1（GLP-1）双受体激动剂玛仕度肽（商品名：信尔美?）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的上市批准，用于在控制饮食和增加体力活动基础上对成人患者的长期体重控制。可适用于初始体重指数（BMI）≥28 kg/m2的肥胖患者，或BMI≥24kg/m2并伴有至少一种体重相关的合并症*的超重患者。
体重相关的合并症*：高血糖、高血压、血脂异常、脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等。
1.降糖减重“新利器”，临床疗效不容小觑
玛仕度肽作为全球首个且唯一获批上市的GCG/GLP-1双受体激动剂不仅具有卓越的减重疗效，在本次ADA会议中，也报告了其降糖相关的Ⅲ期临床研究DREAMS-1最新结果。
结果显示，在第24周，玛仕度肽4 mg、6 mg治疗组HbA1c分别较基线下降1.57%、2.15%，显著优于安慰剂组的0.14%（均P<0.0001）。此外，在HbA1c达标率（<7.0%或≤6.5%）、体重达标率（减轻≥5%或≥10%），以及HbA1c与体重的复合达标率（HbA1c<7.0%且体重减轻≥5%）方面，玛仕度肽4 mg、6 mg治疗组均显著优于安慰剂组。
表1. DREAMS-1主要及次要疗效终点
2.玛仕度肽调节能量代谢，降低血尿酸水平
既往研究显示，玛仕度肽作为GCG/GLP-1双受体激动剂，相比GLP-1单靶点激动剂，能够显著降低高尿酸血症大鼠的血清尿酸水平，其减重适应证III期研究GLORY-1也在证实了玛仕度肽降低血尿酸的作用，但其具体机制尚未明确。本届ADA年会上，一篇名为“GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽，通过调节能量、脂质代谢、抑制肝脏嘌呤代谢，降低尿酸水平”的研究，引发了关注。
研究在8周龄SD大鼠适应性饲养1周后，开始给予4周高脂饮食，随后连续24天灌胃给予腺嘌呤和氧嗪酸钾，成功建立了SD大鼠的高尿酸血症模型。模型建立后，大鼠被随机分为8组，并在随后的18天内接受不同干预。干预结束后，进行了单核RNA测序（snRNA-Seq）和代谢组学分析。
SnRNA-Seq分析显示，玛仕度肽增加了肝细胞中GCGR的表达。在高尿酸血症大鼠中，脂肪酸氧化相关基因（如Cpt1a、Fabp1、Apoa1、Acox1、Acaa1a）的表达显著降低，而玛仕度肽治疗显著提高了这些基因的表达水平。相反，脂肪酸合成基因（如Acaca、Fasn）和葡萄糖/嘌呤代谢基因（如Pklr、G6pc1、Glul、Gckr、Gk、Nt5e、Ppat）的表达则被下调。代谢组学分析显示，玛仕度肽组糖酵解和嘌呤代谢途径的中间产物显著减少，包括葡萄糖、葡萄糖-6-磷酸、L-谷氨酰胺、黄嘌呤、腺苷和尿酸，表明代谢过程向脂肪酸氧化方向转变，并减少了嘌呤前体的生成和利用。
这进一步说明了，玛仕度肽通过增强脂肪酸氧化和调节肝细胞能量代谢，显著降低高尿酸血症大鼠的血清尿酸水平。
3.玛仕度肽可改善脂肪肝纤维化
近年来，随着肥胖问题的加剧，代谢功能障碍相关疾病日益增多。据世界卫生组织（WHO）统计，代谢相关脂肪性肝病（MASLD/MAFLD）在普通人群中的患病率约为30%，其主要以肝脂肪变性、炎症、肝细胞损伤及进行性肝纤维化为特征，是T2DM的常见并发症。玛仕度肽作为一种GCG/GLP-1双受体激动剂，已被证实可有效降低血糖和体重。然而，其对肝纤维化的影响及潜在机制尚未明确。东南大学附属中大医院李玲教授团队的研究，探讨了玛仕度肽在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)和肝纤维化中的疗效及潜在机制。
在研究中，C57BL/6J小鼠使用高脂肪、果糖和胆固醇饮食（AMLN）喂养持续32周，随机分为四组，分别接受载体、GLP-1R激动剂、GCGR激动剂或玛仕度肽的皮下注射，每2天一次，持续6周。其间监测小鼠体重，并进行胰岛素/葡萄糖耐量测试。通过免疫组化、定量PCR、免疫印迹分析和生化测定，评估药物对炎症、肝纤维化、细胞死亡的影响。结果显示，与对照组相比，经玛仕度肽治疗的MASH小鼠，其体重和肝脏重量显著减轻，并促进了ALT、TG和TC水平的下降，病理结果与其他治疗组相比，玛仕度肽有效减少肝脏脂肪积累、缓解组织炎症，及改善肝纤维化，这可能为MASH提供了一种新的治疗手段和治疗目标。
4.玛仕度肽在改善肝脏脂肪堆积中的优势
肝脏是机体调节能量和糖脂代谢的中枢器官，脂肪组织和肝脏对营养素过剩的抵抗能力、能量密集型饮食和久坐少动生活方式及其催生的肥胖、代谢综合征（MetS）、T2DM是MASLD的主要危险因素。鉴于上述背景，一项研究探讨了与GLP-1单受体激动剂司美格鲁肽相比，GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽对肝脏脂肪堆积的改善作用及其潜在机制。
研究通过皮下注射给予玛仕度肽（每周30 nmol/kg）或司美格鲁肽（每隔一天30 nmol/kg），持续8周，以维持相似的血糖控制水平，同时分析了与体重、肝脏脂肪积累及转录组结果相关的参数。
结果显示，与司美格鲁肽组相比，玛仕度肽组中与脂质代谢相关的多个基因表达上调。研究进一步通过TRRUST数据库筛选了差异表达的转录因子（TF），发现激活转录因子3（ATF3）在玛仕度肽治疗组中上调，这可能是GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽调节肝脏脂质降解的关键功能性转录因子。
与GLP-1单受体激动剂司美格鲁肽相比，GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽在体重减轻和减少肝脏脂肪积累方面表现出更好的效果，这可能是因为它通过激活转录因子ATF3促进了脂肪酸的氧化。
5.IBI3030，一站式解决心血管疾病
PCSK9是一种分泌性蛋白酶，通过降解低密度脂蛋白受体（LDLR），调节血浆中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。与此同时，GLP-1R、GCGR和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）参与了包括胰岛素分泌和能量消耗在内的代谢调节机制。IBI3030作为一种新型抗PCSK9抗体与GLP-1R/GCGR/GIPR激动剂肽偶联制剂，有望为心血管疾病患者带来更优的治疗效果。
本次ADA会议上展示的一项研究对IBI3030进行了全面的体外和体内评估。在体外实验中，研究者使用HepG2细胞检测了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的摄取活性，并通过cAMP积累实验评估了GLP-1R/GCGR/GIPR激动剂的效力。在体内实验中，研究分别在hPCSK9转基因小鼠、AAV8-hPCSK9诱导的ob/ob小鼠和大鼠模型中展开，监测了体重变化和口服葡萄糖耐量测试（OGTT）的表现，并测量了包括LDL-C 、总胆固醇和葡萄糖在内的多项代谢参数。此外，研究还在非人灵长类动物（NHP）中通过体重监测和心血管生物标志物分析，对IBI3030的毒性和疗效进行了评估。
结果显示，IBI3030在增强LDL-C 摄取方面与抗PCSK9抗体相当，并在cAMP试验中表现出强大的三重激动剂活性。IBI3030治疗可显著降低LDL-C 水平（与基线相比，P<0.01），并改善了所有模型中的葡萄糖耐受性。同时观察到显著的体重减轻，且胰岛素敏感性得以保持，在非人灵长类动物中，IBI3030以高达50 mg/kg的剂量显示出良好的耐受性，并改善了与GLP-1相关的（体重、食物摄入量）和PCSK9相关的药效学指标。
基于IBI3030在临床前模型中实现了胆固醇稳态、血糖控制和肥胖参数的同步优化，这一新型生物偶联物有望为心血管疾病管理带来更卓越的临床效益。
结语
这些突破性的发现不仅为代谢疾病的治疗提供了新的思路和方向，也为未来的临床应用奠定了坚实的基础。玛仕度肽作为GCG/GLP-1双受体激动剂，在减轻体重和减少肝脏脂肪积累方面的显著效果，揭示了其在代谢疾病治疗中的巨大潜力。目前，玛仕度肽已经被中国FDA批准用于长期体重控制。接下来，让我们一起期待，玛仕度肽如何在临床代谢疾病治疗领域开启新的篇章！
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