编者按：2026年美国糖尿病协会科学年会（ADA2026）的“糖尿病肾脏并发症”口头报告专题上公布了多项重磅研究。本刊从中精选3项分别聚焦胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）肾内单细胞转录组机制、1型糖尿病肾病与视网膜病变的组织特异性DNA甲基化，以及细动脉玻璃样变对长期肾功能下降预测价值的研究，并特邀南昌大学第一附属医院徐积兄教授进行专业点评，以期帮助大家更好地理解相关研究发现。
ADA主席精选摘要：单细胞转录组分析揭示GLP-1RA在早期肾脏疾病中的相关通路
1113-OR
报告者：Petter Bjornstad
美国华盛顿大学
引言与目的
在REMODEL研究中，司美格鲁肽改善了成人2型糖尿病（T2DM）合并慢性肾脏病（CKD）患者的内皮细胞（EC）健康，但GLP-1RA的肾内作用机制尚不明确。本研究旨在识别与GLP-1RA使用相关的肾内基因及通路变化。
方法
对11例CKD患者[尿白蛋白/肌酐比值（UACR）≥30 mg/g或估算肾小球滤过率（eGFR）<90 ml/min/1.73m2]的肾活检组织进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析（图A）。纳入在至少1种主要细胞类型中表达于≥5%细胞的基因，经质量控制后保留约11.8万个细胞（图B）。对GLP-1RA使用者与非使用者采用NEBULA方法进行细胞类型特异性差异基因表达（DEG）分析，随后进行基因集富集分析。
结果
图D-K总结了免疫淋巴样细胞、皮质厚升支2型（C-TAL-2）细胞、EC/血管平滑肌细胞（VSMC）以及免疫髓系细胞中的发现，这些细胞类型的DEG数量最多（图C）。在免疫细胞中观察到血管生成的富集，而免疫髓系细胞中的缺氧信号及TNFα-NFκB信号通路受到抑制。在EC/VSMC中观察到糖酵解的富集；而在免疫细胞和C-TAL-2细胞中，缺氧以及包括脂肪酸代谢、糖酵解和氧化磷酸化在内的多条代谢通路均受到抑制。
结论
在早期CKD中，使用GLP-1RA与独特的血管、免疫及肾小管通路特征相关，将先前观察到对EC的作用扩展到了肾内细胞层面。
专家点评
徐积兄 教授
南昌大学第一附属医院
该研究利用单细胞转录组技术，首次在肾脏活检组织中系统解析了GLP-1RA使用与早期糖尿病肾脏病（DKD）患者肾内细胞通路改变之间的关联。研究不仅将既往在REMODEL临床研究中观察到的内皮保护作用延伸至单细胞层面，更重要的是揭示了GLP-1RA可能通过调控免疫细胞、肾小管上皮细胞及血管细胞中多条代谢与炎症通路来发挥肾脏保护作用。方法学上，研究纳入11例早期DKD患者，通过约11.8万个细胞的高质量单细胞RNA测序数据，采用NEBULA模型进行差异表达分析，克服了传统方法在小样本、稀疏数据中的局限性。结果显示，GLP-1RA使用与免疫细胞中血管生成通路的富集、髓系细胞中缺氧及TNFα-NFκB信号的抑制，以及内皮细胞/血管平滑肌细胞中糖酵解通路的增强密切相关。这些发现提示，GLP-1RA可能通过改善局部微循环缺氧、抑制炎症信号、调整细胞代谢模式等多重机制，延缓早期DKD进展。
然而，该研究为横断面观察性设计，样本量有限，且GLP-1RA使用与非使用者之间可能存在选择偏倚。单细胞转录组数据反映的是关联而非因果关系，后续需在动物模型或前瞻性干预研究中验证关键通路的因果作用。此外，研究未区分不同GLP-1RA药物及治疗时长，也缺乏与肾功能动态变化的纵向关联分析。尽管如此，本研究为理解GLP-1RA肾脏保护作用的细胞分子机制提供了重要线索，也为未来开发基于单细胞图谱的DKD精准治疗靶点奠定了基础。
T1DM中肾病与视网膜病变相关的DNA甲基化改变具有组织特异性
1114-OR
报告者：Surya Vishva Teja Jangolla
美国Joslin糖尿病中心
引言与目的
已有研究报道DNA甲基化改变会影响糖尿病并发症。然而，多数研究使用白细胞DNA来推断肾脏病理改变。本研究在Joslin奖章研究中1型糖尿病（T1DM）病程≥50年的同一批捐献者的3种组织（肾皮质、视网膜和白细胞）中，检测了与组织特异性、衰老以及糖尿病肾病（DN）和糖尿病视网膜病变（DR）严重程度相关的DNA甲基化模式。
方法
使用Infinium甲基化EPIC v2.0微阵列芯片检测90份样本（来自30例捐献者的3种组织）中CpG岛（约93万个探针）的胞嘧啶甲基化水平。采用经年龄和性别校正的主成分分析（PCA）以及基于线性回归模型的差异甲基化位点（DML）检验进行分析。
结果
DNA甲基化的PCA显示，无论并发症状态如何，不同组织之间存在显著分离。针对DN（有vs.无）和DR（有vs.无）的差异甲基化位点分析表明，不同组织间的DML存在显著差异（FDR≤0.05），重叠位点极少甚至没有（图1）。大多数显著探针在肾皮质中表现为高甲基化（针对DN），而在视网膜中表现为低甲基化（针对DR）。Horvath表观遗传时钟分析未显示DN导致肾皮质或白细胞中表观遗传衰老加速。
肾皮质/视网膜中与DN/DR相关的DNA甲基化改变与白细胞中的改变截然不同，表明研究肾脏和视网膜组织本身的必要性。此外，DN并未加速肾皮质中的表观遗传衰老。
专家点评
徐积兄 教授
南昌大学第一附属医院
该研究聚焦于T1DM长期存活者（病程≥50年）中DN与DR相关的DNA甲基化改变，并创新性地在同一供体的肾皮质、视网膜和白细胞3种组织中进行了组织特异性比较。研究采用高密度甲基化芯片（EPIC v2.0）检测约93万个CpG位点，发现无论并发症状态如何，三组织的甲基化谱存在显著分离，且DN和DR相关的差异甲基化位点在组织间几乎无重叠。这一结果强烈提示，基于白细胞DNA的甲基化研究难以真实反映靶器官的病理改变，未来必须直接检测肾脏或视网膜组织。尤为值得关注的是，DN相关的甲基化改变在肾皮质中主要表现为高甲基化，而DR相关的改变在视网膜中则呈低甲基化趋势，提示不同微血管并发症可能具有截然不同的表观遗传调控模式。此外，Horvath表观遗传时钟分析未发现DN加速肾皮质或白细胞的表观遗传衰老，这也挑战了“糖尿病并发症加速组织衰老”的简单假设。
该研究的局限性在于样本量较小（30例供体），且均为病程极长的“幸存者”群体，可能存在选择偏倚，结果外推至一般T1DM人群需谨慎。另外，甲基化改变与基因表达及蛋白功能之间的关联尚未验证。尽管如此，本研究为糖尿病并发症的组织特异性表观遗传机制研究提供了重要范式，强调在精准医学时代，不能以血液替代靶器官进行表观遗传标志物筛选。未来应结合单细胞甲基化测序及功能实验，进一步明确DN和DR发生发展中的关键表观驱动基因。
细动脉玻璃样变预测T2DM患者肾活检后的长期eGFR下降：一项21±6年随访研究
1115-OR
报告者：Tatsumi Moriya
日本国立相模原医院
引言与目的
既往研究报道，在T2DM患者中，肾小动脉玻璃样变（AH）可预测其发生于eGFR<60 ml/min/1.73m2之前的大量白蛋白尿。然而，对于长期处于正常白蛋白尿（NA）至微量白蛋白尿（MA）阶段的T2DM患者，究竟哪些肾脏组织学或功能参数可预测eGFR下降（eGFR斜率），目前尚不清楚。
方法
该研究共纳入33例T2DM患者（男性23例；年龄47±10岁；eGFR 93.2±18.5 ml/min/1.73m2；其中NA 18例，MA15例），均接受经皮肾穿刺活检，并在门诊随访观察21±6年。评估随访期间的eGFR斜率及白蛋白尿的年变化率。采用光镜和电镜为基础的形态计量学分析，定量评估肾小球及间质结构改变。
结果
所有研究对象均具有典型的DKD组织学改变。eGFR斜率仅与AH指数（IAH）显著相关（r=0.585，P=0.000），而与任何其他组织学参数均无显著相关性。此外，基线白蛋白尿不能预测eGFR斜率，且NA组与MA组之间的eGFR斜率无显著差异。另一方面，IAH与白蛋白尿增加斜率显著相关（r=0.505，P=0.003）。白蛋白尿增加斜率与eGFR下降斜率呈强相关（r=0.733，P<0.001）。多元回归分析显示，仅IAH可独立预测肾活检后的eGFR斜率（P=0.001），而基线白蛋白尿、HbA1c或系膜扩张则不能。
结论
在长期伴有NA及MA的T2DM患者中，IAH增加是进行性肾功能下降的唯一预测因子，且独立于其他肾脏组织学或功能参数。未来的研究需要进一步发现能够在临床实践中超越肾脏结构改变、预测肾功能下降的血清学生物标志物。
专家点评
徐积兄 教授
南昌大学第一附属医院
该研究通过长达21±6年的前瞻性随访，系统评估了33例T2DM患者肾活检时的组织学参数对长期eGFR下降斜率及白蛋白尿进展的预测价值。研究亮点在于：其一，观察时间跨度极长，能真实反映慢性肾功能下降的自然病程；其二，同时纳入了正常白蛋白尿和微量白蛋白尿患者，代表了DKD的早期阶段；其三，采用光镜与电镜结合的形态计量学方法，定量评估了肾小球、间质及小动脉结构改变。结果显示，IAH是唯一能独立预测eGFR下降斜率的组织学参数，其预测能力优于基线白蛋白尿、HbA1c或系膜扩张。同时，IAH也与白蛋白尿增加斜率显著相关，而后者的增加速度又与eGFR下降速度高度相关，提示小动脉玻璃样变可能通过影响肾小球血流动力学及滤过屏障完整性，驱动白蛋白尿进展和功能丧失。这一发现与既往认为“系膜扩张是DKD进展主要驱动因素”的传统观点形成对比，提示小动脉病变在早期DKD中可能更具预后价值。
研究局限性包括样本量偏小、单中心、以日本人群为主，外推性受限；此外，未评估药物干预（如RAS抑制剂、SGLT2抑制剂等）对eGFR斜率的修正作用。临床启示方面，该研究提示，在T2DM早期（甚至正常白蛋白尿阶段），肾活检发现的小动脉玻璃样变是强有力的长期肾功能下降预警指标。未来应探索能够反映小动脉病变的无创生物标志物（如血清血管内皮损伤相关分子），以便在无法开展肾活检的临床实践中早期识别高风险患者。
来源：Oral Presentation: Top Clinical Abstracts: Kidney Complications in Diabetes (With ADA Presidents' Select Abstract Presentation). Session Number: AC-OR04-1. 2026 American Diabetes Association Scientific Sessions. JUNE 5, 2026. 2 comments
ADA主席精选摘要：单细胞转录组分析揭示GLP-1RA在早期肾脏疾病中的相关通路
1113-OR
报告者：Petter Bjornstad
美国华盛顿大学
引言与目的
在REMODEL研究中，司美格鲁肽改善了成人2型糖尿病（T2DM）合并慢性肾脏病（CKD）患者的内皮细胞（EC）健康，但GLP-1RA的肾内作用机制尚不明确。本研究旨在识别与GLP-1RA使用相关的肾内基因及通路变化。
方法
对11例CKD患者[尿白蛋白/肌酐比值（UACR）≥30 mg/g或估算肾小球滤过率（eGFR）<90 ml/min/1.73m2]的肾活检组织进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析（图A）。纳入在至少1种主要细胞类型中表达于≥5%细胞的基因，经质量控制后保留约11.8万个细胞（图B）。对GLP-1RA使用者与非使用者采用NEBULA方法进行细胞类型特异性差异基因表达（DEG）分析，随后进行基因集富集分析。
结果
图D-K总结了免疫淋巴样细胞、皮质厚升支2型（C-TAL-2）细胞、EC/血管平滑肌细胞（VSMC）以及免疫髓系细胞中的发现，这些细胞类型的DEG数量最多（图C）。在免疫细胞中观察到血管生成的富集，而免疫髓系细胞中的缺氧信号及TNFα-NFκB信号通路受到抑制。在EC/VSMC中观察到糖酵解的富集；而在免疫细胞和C-TAL-2细胞中，缺氧以及包括脂肪酸代谢、糖酵解和氧化磷酸化在内的多条代谢通路均受到抑制。
结论
在早期CKD中，使用GLP-1RA与独特的血管、免疫及肾小管通路特征相关，将先前观察到对EC的作用扩展到了肾内细胞层面。
专家点评
徐积兄 教授
南昌大学第一附属医院
该研究利用单细胞转录组技术，首次在肾脏活检组织中系统解析了GLP-1RA使用与早期糖尿病肾脏病（DKD）患者肾内细胞通路改变之间的关联。研究不仅将既往在REMODEL临床研究中观察到的内皮保护作用延伸至单细胞层面，更重要的是揭示了GLP-1RA可能通过调控免疫细胞、肾小管上皮细胞及血管细胞中多条代谢与炎症通路来发挥肾脏保护作用。方法学上，研究纳入11例早期DKD患者，通过约11.8万个细胞的高质量单细胞RNA测序数据，采用NEBULA模型进行差异表达分析，克服了传统方法在小样本、稀疏数据中的局限性。结果显示，GLP-1RA使用与免疫细胞中血管生成通路的富集、髓系细胞中缺氧及TNFα-NFκB信号的抑制，以及内皮细胞/血管平滑肌细胞中糖酵解通路的增强密切相关。这些发现提示，GLP-1RA可能通过改善局部微循环缺氧、抑制炎症信号、调整细胞代谢模式等多重机制，延缓早期DKD进展。
然而，该研究为横断面观察性设计，样本量有限，且GLP-1RA使用与非使用者之间可能存在选择偏倚。单细胞转录组数据反映的是关联而非因果关系，后续需在动物模型或前瞻性干预研究中验证关键通路的因果作用。此外，研究未区分不同GLP-1RA药物及治疗时长，也缺乏与肾功能动态变化的纵向关联分析。尽管如此，本研究为理解GLP-1RA肾脏保护作用的细胞分子机制提供了重要线索，也为未来开发基于单细胞图谱的DKD精准治疗靶点奠定了基础。
T1DM中肾病与视网膜病变相关的DNA甲基化改变具有组织特异性
1114-OR
报告者：Surya Vishva Teja Jangolla
美国Joslin糖尿病中心
引言与目的
已有研究报道DNA甲基化改变会影响糖尿病并发症。然而，多数研究使用白细胞DNA来推断肾脏病理改变。本研究在Joslin奖章研究中1型糖尿病（T1DM）病程≥50年的同一批捐献者的3种组织（肾皮质、视网膜和白细胞）中，检测了与组织特异性、衰老以及糖尿病肾病（DN）和糖尿病视网膜病变（DR）严重程度相关的DNA甲基化模式。
方法
使用Infinium甲基化EPIC v2.0微阵列芯片检测90份样本（来自30例捐献者的3种组织）中CpG岛（约93万个探针）的胞嘧啶甲基化水平。采用经年龄和性别校正的主成分分析（PCA）以及基于线性回归模型的差异甲基化位点（DML）检验进行分析。
结果
DNA甲基化的PCA显示，无论并发症状态如何，不同组织之间存在显著分离。针对DN（有vs.无）和DR（有vs.无）的差异甲基化位点分析表明，不同组织间的DML存在显著差异（FDR≤0.05），重叠位点极少甚至没有（图1）。大多数显著探针在肾皮质中表现为高甲基化（针对DN），而在视网膜中表现为低甲基化（针对DR）。Horvath表观遗传时钟分析未显示DN导致肾皮质或白细胞中表观遗传衰老加速。
肾皮质/视网膜中与DN/DR相关的DNA甲基化改变与白细胞中的改变截然不同，表明研究肾脏和视网膜组织本身的必要性。此外，DN并未加速肾皮质中的表观遗传衰老。
专家点评
徐积兄 教授
南昌大学第一附属医院
该研究聚焦于T1DM长期存活者（病程≥50年）中DN与DR相关的DNA甲基化改变，并创新性地在同一供体的肾皮质、视网膜和白细胞3种组织中进行了组织特异性比较。研究采用高密度甲基化芯片（EPIC v2.0）检测约93万个CpG位点，发现无论并发症状态如何，三组织的甲基化谱存在显著分离，且DN和DR相关的差异甲基化位点在组织间几乎无重叠。这一结果强烈提示，基于白细胞DNA的甲基化研究难以真实反映靶器官的病理改变，未来必须直接检测肾脏或视网膜组织。尤为值得关注的是，DN相关的甲基化改变在肾皮质中主要表现为高甲基化，而DR相关的改变在视网膜中则呈低甲基化趋势，提示不同微血管并发症可能具有截然不同的表观遗传调控模式。此外，Horvath表观遗传时钟分析未发现DN加速肾皮质或白细胞的表观遗传衰老，这也挑战了“糖尿病并发症加速组织衰老”的简单假设。
该研究的局限性在于样本量较小（30例供体），且均为病程极长的“幸存者”群体，可能存在选择偏倚，结果外推至一般T1DM人群需谨慎。另外，甲基化改变与基因表达及蛋白功能之间的关联尚未验证。尽管如此，本研究为糖尿病并发症的组织特异性表观遗传机制研究提供了重要范式，强调在精准医学时代，不能以血液替代靶器官进行表观遗传标志物筛选。未来应结合单细胞甲基化测序及功能实验，进一步明确DN和DR发生发展中的关键表观驱动基因。
细动脉玻璃样变预测T2DM患者肾活检后的长期eGFR下降：一项21±6年随访研究
1115-OR
报告者：Tatsumi Moriya
日本国立相模原医院
引言与目的
既往研究报道，在T2DM患者中，肾小动脉玻璃样变（AH）可预测其发生于eGFR<60 ml/min/1.73m2之前的大量白蛋白尿。然而，对于长期处于正常白蛋白尿（NA）至微量白蛋白尿（MA）阶段的T2DM患者，究竟哪些肾脏组织学或功能参数可预测eGFR下降（eGFR斜率），目前尚不清楚。
方法
该研究共纳入33例T2DM患者（男性23例；年龄47±10岁；eGFR 93.2±18.5 ml/min/1.73m2；其中NA 18例，MA15例），均接受经皮肾穿刺活检，并在门诊随访观察21±6年。评估随访期间的eGFR斜率及白蛋白尿的年变化率。采用光镜和电镜为基础的形态计量学分析，定量评估肾小球及间质结构改变。
结果
所有研究对象均具有典型的DKD组织学改变。eGFR斜率仅与AH指数（IAH）显著相关（r=0.585，P=0.000），而与任何其他组织学参数均无显著相关性。此外，基线白蛋白尿不能预测eGFR斜率，且NA组与MA组之间的eGFR斜率无显著差异。另一方面，IAH与白蛋白尿增加斜率显著相关（r=0.505，P=0.003）。白蛋白尿增加斜率与eGFR下降斜率呈强相关（r=0.733，P<0.001）。多元回归分析显示，仅IAH可独立预测肾活检后的eGFR斜率（P=0.001），而基线白蛋白尿、HbA1c或系膜扩张则不能。
结论
在长期伴有NA及MA的T2DM患者中，IAH增加是进行性肾功能下降的唯一预测因子，且独立于其他肾脏组织学或功能参数。未来的研究需要进一步发现能够在临床实践中超越肾脏结构改变、预测肾功能下降的血清学生物标志物。
专家点评
徐积兄 教授
南昌大学第一附属医院
该研究通过长达21±6年的前瞻性随访，系统评估了33例T2DM患者肾活检时的组织学参数对长期eGFR下降斜率及白蛋白尿进展的预测价值。研究亮点在于：其一，观察时间跨度极长，能真实反映慢性肾功能下降的自然病程；其二，同时纳入了正常白蛋白尿和微量白蛋白尿患者，代表了DKD的早期阶段；其三，采用光镜与电镜结合的形态计量学方法，定量评估了肾小球、间质及小动脉结构改变。结果显示，IAH是唯一能独立预测eGFR下降斜率的组织学参数，其预测能力优于基线白蛋白尿、HbA1c或系膜扩张。同时，IAH也与白蛋白尿增加斜率显著相关，而后者的增加速度又与eGFR下降速度高度相关，提示小动脉玻璃样变可能通过影响肾小球血流动力学及滤过屏障完整性，驱动白蛋白尿进展和功能丧失。这一发现与既往认为“系膜扩张是DKD进展主要驱动因素”的传统观点形成对比，提示小动脉病变在早期DKD中可能更具预后价值。
研究局限性包括样本量偏小、单中心、以日本人群为主，外推性受限；此外，未评估药物干预（如RAS抑制剂、SGLT2抑制剂等）对eGFR斜率的修正作用。临床启示方面，该研究提示，在T2DM早期（甚至正常白蛋白尿阶段），肾活检发现的小动脉玻璃样变是强有力的长期肾功能下降预警指标。未来应探索能够反映小动脉病变的无创生物标志物（如血清血管内皮损伤相关分子），以便在无法开展肾活检的临床实践中早期识别高风险患者。
来源：Oral Presentation: Top Clinical Abstracts: Kidney Complications in Diabetes (With ADA Presidents' Select Abstract Presentation). Session Number: AC-OR04-1. 2026 American Diabetes Association Scientific Sessions. JUNE 5, 2026. 2 comments
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