编者按：糖尿病肾病（DKD）患者面临极高的肾脏与心血管风险，联合用药已成共识，但联合策略是采用序贯添加还是同时启动，仍存争议。2026年美国糖尿病协会科学年会（ADA2026）上，在美国明尼苏达大学M. Luiza Caramori教授主持下，华盛顿大学Ian de Boer教授与北卡罗来纳大学Amy Mottl教授就此展开精彩辩论，让我们一睹为快！
临床问题：DKD患者心血管与肾脏风险极高，如何治？
图片DKD患者同时承受肾脏进展与心血管事件的双重威胁。随着估算肾小球滤过率（eGFR）下降与尿白蛋白/肌酐比值（UACR）升高，心血管死亡、卒中、肾衰竭和心衰风险急剧攀升，当eGFR降至30~44 ml/min/1.73m2且UACR达30~299 mg/g时，肾衰竭风险急剧升高。
所幸，当前DKD治疗药物越来越丰富，肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）、非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）、他汀类及抗血小板药物等均可改善DKD预后。ADA、改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）均将联合治疗推荐为慢性肾脏病（CKD）的核心策略[1,2]。但关键问题随之而来：这些药物应如何组合，是序贯添加，还是同时启动？
Ian de Boer教授：
序贯添加，精准而审慎
各类药物的适应证谱存在显著差异。基于美国国家健康与营养检查调查（NHANES）2015~2020年数据，在CKD人群中，RASi适用比例约为70%，SGLT2i约为45%，GLP-1RA约为28%，nsMRA约为24%；约25%的CKD患者同时符合上述4类药物的用药适应证，约30%符合其中3类。而在2型糖尿病（T2DM）合并CKD人群中，各药物适用比例分别为：SGLT2i高达98%，RASi约为68%，GLP-1RA约为62%，nsMRA约为25%。从临床获益角度，基线绝对风险越高者，药物干预带来的绝对获益通常越大——当相对风险降幅一致时（如为0.50），高基线发病率背景下对应的绝对风险降低更显著。
药物治疗反应存在个体差异，停药率高。ROTATE研究证实，不同患者用药后白蛋白尿的反应存在显著个体差异[3]，这一结论支持逐步评估治疗方案的必要性。RENAAL、FIDIO-DKD、EMPA-Kidney、FLOW、CONFIDENCE等多项研究表明，用药后eGFR急性下降是多种CKD治疗药物的共同反应，该效应还可能出现叠加，且其发生受基线UACR水平与利尿剂使用情况的影响，是临床用药过程中阻碍药物规范使用的重要因素。此外，美国退伍军人事务系统2005~2022年数据显示，在96 345例SGLT2i使用者中，37%患者自行停药；在60 020例GLP-1RA使用者中，停药比例达47%；而停药与患者死亡、心衰住院、心肌梗死和卒中的风险升高显著相关[4]。
回到前述67岁女性患者，在加用SGLT2i治疗后，其eGFR降至41 ml/min/1.73m2，UACR降至20 mg/g，HbA1c控制为7.2%，肾衰竭风险得到显著降低。由此可见，患者病情始终处于动态变化中：生活方式改变、疾病进展、合并症出现、危险因素演变、治疗干预也会改变病程走向，因此临床需要对患者情况进行反复评估。要最大化长期治疗效果，核心策略在于建立医患信任、加强患者教育、安排定期随访、开展多学科协作，持续评估并动态调整治疗方案，及时解决治疗过程中的各类障碍。
Amy Mottl教授：
同时启动，时间就是肾单位
Amy Mottl教授以DCCT/EDIC研究的“遗留效应”作为依据：早期强化降糖可使HbA1c下降2%，且该获益在干预结束后仍可持续数十年，最终将eGFR受损风险降低50%[5,6]。这一结果证明，在疾病干预中，每月、每周乃至每天的时间都至关重要，治疗延误意味着肾单位会发生不可逆丢失。
然而，美国DKD患者指南指导药物治疗（GDMT）的采用率极低：在39 158例患者中，基线时RASi使用率为70.7%，但SGLT2i使用率仅为6.0%，GLP-1RA仅6.8%，MRA仅9.8%，且90天持续用药率更低。序贯治疗策略的最大缺陷在于耗时过长——从RASi到SGLT2i、nsMRA、GLP-1RA的序贯流程需长达6个月，其间需要反复检测血钾、调整用药剂量，每一步都需等待实验室结果回报后方可推进下一步治疗。这种“处方-检测-处方-检测”的模式会引发患者的担忧与焦虑，漏诊或延迟就诊可能延误治疗——谁真的有时间这样等？
因此，Amy Mottl教授支持同时启动治疗方案，其核心理由包括以下几点：①可避免治疗惰性导致的治疗延误，毕竟对于DKD而言，“时间就是肾单位”；②患者一次性接受多种药物，长期依从性反而更好；③不同药物的不良反应可相互抵消，如RASi与利尿剂可平衡血钾水平；④复方制剂能够进一步简化给药流程。随后，她分享了一例76岁女性，T2DM病史35年，合并高血压，5年前发生心肌梗死，同时合并射血分数保留的心衰（HFpEF）、高脂血症，既往已使用阿司匹林、甘精胰岛素、二甲双胍、奥美沙坦、美托洛尔、氢氯噻嗪和瑞舒伐他汀治疗；就诊时血压142/76 mmHg，体重指数（BMI）38 kg/m2，存在1级水肿，eGFR 56 ml/min/1.73m2，血钾5.0 mmol/L，UACR 825 mg/g，HbA1c 8.6%，亟需进行全面干预。
“同时启动治疗”并非新概念，其更优疗效已得到多项研究证实，也获得多部权威指南推荐。VERIFY和TRIPLE-AXEL研究均显示，同等药物方案下，与序贯治疗相比，同步起始治疗可显著延长治疗失败时间，获得更高治疗达标率，且不良事件发生率更低。2025年AHA/ACC指南推荐，2期高血压及高危1期高血压患者初始治疗即采用两种药物联合；2026年ADA指南更是明确推荐，T2DM合并CKD患者同时使用二甲双胍与SGLT2i。此外，CONFIDENCE研究还为DKD同时启动治疗提供了直接证据：联合治疗组UACR降幅最大，eGFR在急性下降后趋于稳定，血压降幅也最显著。
回到上述患者，其在加用司美格鲁肽3 mg后，血压降至128/74 mmHg，HbA1c降至7.2%，eGFR维持56 ml/min/1.73m2，血钾5.0 mmol/L，UACR仍为825 mg/g。针对这种情况，您如何制定下一步治疗方案？
辩论与交锋：序贯治疗 vs. 同时启动，孰优孰劣？
Amy Mottl教授对“并非所有患者都需要联合治疗”的观点提出质疑，认为目前仅在临床试验有限的随访周期中观察到用药带来的风险降低，但患者的疾病风险随时间不断变化，早期的低风险并不代表未来可以维持安全状态。她展示了一例66岁女性患者长达19年的eGFR与UACR变化轨迹：2007年初诊时，HbA1c为6.8%，eGFR为50 ml/min/1.73m2，UACR仅26 mg/g，看似风险很低；但此后UACR持续攀升，eGFR不断下降，2015年加用恩格列净，2020年加用非奈利酮，2022年发生心衰后肾功能出现加速恶化。这一真实病程轨迹清晰表明，即使早期低风险患者，也依然存在疾病进展可能，拖延只会错过最佳肾脏保护窗口。
Ian de Boer教授则在反驳中重申，序贯添加并非反对联合治疗，而是主张以审慎迭代的方式逐步实现联合用药，在保证每例患者获得真正所需治疗的同时，最大限度降低不良反应与停药风险。他再次强调长期依从性的核心地位：建立医患信任、坚持规律随访、推进多学科协作，才是保障“长期有效治疗”的基石。如果贸然快速启动多药联合，最终导致患者因无法耐受不良反应停药，反而会前功尽弃；只有确保患者能够长期坚持用药，联合治疗才能真正发挥肾脏保护作用。
结语
序贯添加与同时启动并非绝对对立，而是同一目标下的两种策略选择。Ian de Boer教授强调精准与审慎——在个体化评估中逐步优化，以安全与依从性为先；Amy Mottl教授则呼吁紧迫与果断——以时间就是肾单位为信条，尽早实现全面保护。两者的共识均为DKD患者必须接受联合治疗，关键在于如何在安全与速度之间找到最佳平衡。或许，答案正藏于每一例患者的身上，个体化治疗才是解决这一问题的根本。
参考文献：
1. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2026; 49 (Suppl_1): S246-S260.
2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. Kidney Int. 2022; 102(5S): S1-S127.
3. Curovic VR, et al. Diabetes Care. 2023; 46(3): 593-601.
4. Gregg LP, et al. J Am Soc Nephrol. 2025; 36(1): 87-98.
5. Nathan DM. Diabetologia. 2021; 64(5): 1049-1058.
6. DCCT/EDIC Research Group, et al. N Engl J Med. 2011; 365(25): 2366-2376. 2 comments
临床问题：DKD患者心血管与肾脏风险极高，如何治？
图片DKD患者同时承受肾脏进展与心血管事件的双重威胁。随着估算肾小球滤过率（eGFR）下降与尿白蛋白/肌酐比值（UACR）升高，心血管死亡、卒中、肾衰竭和心衰风险急剧攀升，当eGFR降至30~44 ml/min/1.73m2且UACR达30~299 mg/g时，肾衰竭风险急剧升高。
所幸，当前DKD治疗药物越来越丰富，肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）、非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）、他汀类及抗血小板药物等均可改善DKD预后。ADA、改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）均将联合治疗推荐为慢性肾脏病（CKD）的核心策略[1,2]。但关键问题随之而来：这些药物应如何组合，是序贯添加，还是同时启动？
Ian de Boer教授：
序贯添加，精准而审慎
各类药物的适应证谱存在显著差异。基于美国国家健康与营养检查调查（NHANES）2015~2020年数据，在CKD人群中，RASi适用比例约为70%，SGLT2i约为45%，GLP-1RA约为28%，nsMRA约为24%；约25%的CKD患者同时符合上述4类药物的用药适应证，约30%符合其中3类。而在2型糖尿病（T2DM）合并CKD人群中，各药物适用比例分别为：SGLT2i高达98%，RASi约为68%，GLP-1RA约为62%，nsMRA约为25%。从临床获益角度，基线绝对风险越高者，药物干预带来的绝对获益通常越大——当相对风险降幅一致时（如为0.50），高基线发病率背景下对应的绝对风险降低更显著。
药物治疗反应存在个体差异，停药率高。ROTATE研究证实，不同患者用药后白蛋白尿的反应存在显著个体差异[3]，这一结论支持逐步评估治疗方案的必要性。RENAAL、FIDIO-DKD、EMPA-Kidney、FLOW、CONFIDENCE等多项研究表明，用药后eGFR急性下降是多种CKD治疗药物的共同反应，该效应还可能出现叠加，且其发生受基线UACR水平与利尿剂使用情况的影响，是临床用药过程中阻碍药物规范使用的重要因素。此外，美国退伍军人事务系统2005~2022年数据显示，在96 345例SGLT2i使用者中，37%患者自行停药；在60 020例GLP-1RA使用者中，停药比例达47%；而停药与患者死亡、心衰住院、心肌梗死和卒中的风险升高显著相关[4]。
回到前述67岁女性患者，在加用SGLT2i治疗后，其eGFR降至41 ml/min/1.73m2，UACR降至20 mg/g，HbA1c控制为7.2%，肾衰竭风险得到显著降低。由此可见，患者病情始终处于动态变化中：生活方式改变、疾病进展、合并症出现、危险因素演变、治疗干预也会改变病程走向，因此临床需要对患者情况进行反复评估。要最大化长期治疗效果，核心策略在于建立医患信任、加强患者教育、安排定期随访、开展多学科协作，持续评估并动态调整治疗方案，及时解决治疗过程中的各类障碍。
Amy Mottl教授：
同时启动，时间就是肾单位
Amy Mottl教授以DCCT/EDIC研究的“遗留效应”作为依据：早期强化降糖可使HbA1c下降2%，且该获益在干预结束后仍可持续数十年，最终将eGFR受损风险降低50%[5,6]。这一结果证明，在疾病干预中，每月、每周乃至每天的时间都至关重要，治疗延误意味着肾单位会发生不可逆丢失。
然而，美国DKD患者指南指导药物治疗（GDMT）的采用率极低：在39 158例患者中，基线时RASi使用率为70.7%，但SGLT2i使用率仅为6.0%，GLP-1RA仅6.8%，MRA仅9.8%，且90天持续用药率更低。序贯治疗策略的最大缺陷在于耗时过长——从RASi到SGLT2i、nsMRA、GLP-1RA的序贯流程需长达6个月，其间需要反复检测血钾、调整用药剂量，每一步都需等待实验室结果回报后方可推进下一步治疗。这种“处方-检测-处方-检测”的模式会引发患者的担忧与焦虑，漏诊或延迟就诊可能延误治疗——谁真的有时间这样等？
因此，Amy Mottl教授支持同时启动治疗方案，其核心理由包括以下几点：①可避免治疗惰性导致的治疗延误，毕竟对于DKD而言，“时间就是肾单位”；②患者一次性接受多种药物，长期依从性反而更好；③不同药物的不良反应可相互抵消，如RASi与利尿剂可平衡血钾水平；④复方制剂能够进一步简化给药流程。随后，她分享了一例76岁女性，T2DM病史35年，合并高血压，5年前发生心肌梗死，同时合并射血分数保留的心衰（HFpEF）、高脂血症，既往已使用阿司匹林、甘精胰岛素、二甲双胍、奥美沙坦、美托洛尔、氢氯噻嗪和瑞舒伐他汀治疗；就诊时血压142/76 mmHg，体重指数（BMI）38 kg/m2，存在1级水肿，eGFR 56 ml/min/1.73m2，血钾5.0 mmol/L，UACR 825 mg/g，HbA1c 8.6%，亟需进行全面干预。
“同时启动治疗”并非新概念，其更优疗效已得到多项研究证实，也获得多部权威指南推荐。VERIFY和TRIPLE-AXEL研究均显示，同等药物方案下，与序贯治疗相比，同步起始治疗可显著延长治疗失败时间，获得更高治疗达标率，且不良事件发生率更低。2025年AHA/ACC指南推荐，2期高血压及高危1期高血压患者初始治疗即采用两种药物联合；2026年ADA指南更是明确推荐，T2DM合并CKD患者同时使用二甲双胍与SGLT2i。此外，CONFIDENCE研究还为DKD同时启动治疗提供了直接证据：联合治疗组UACR降幅最大，eGFR在急性下降后趋于稳定，血压降幅也最显著。
回到上述患者，其在加用司美格鲁肽3 mg后，血压降至128/74 mmHg，HbA1c降至7.2%，eGFR维持56 ml/min/1.73m2，血钾5.0 mmol/L，UACR仍为825 mg/g。针对这种情况，您如何制定下一步治疗方案？
辩论与交锋：序贯治疗 vs. 同时启动，孰优孰劣？
Amy Mottl教授对“并非所有患者都需要联合治疗”的观点提出质疑，认为目前仅在临床试验有限的随访周期中观察到用药带来的风险降低，但患者的疾病风险随时间不断变化，早期的低风险并不代表未来可以维持安全状态。她展示了一例66岁女性患者长达19年的eGFR与UACR变化轨迹：2007年初诊时，HbA1c为6.8%，eGFR为50 ml/min/1.73m2，UACR仅26 mg/g，看似风险很低；但此后UACR持续攀升，eGFR不断下降，2015年加用恩格列净，2020年加用非奈利酮，2022年发生心衰后肾功能出现加速恶化。这一真实病程轨迹清晰表明，即使早期低风险患者，也依然存在疾病进展可能，拖延只会错过最佳肾脏保护窗口。
Ian de Boer教授则在反驳中重申，序贯添加并非反对联合治疗，而是主张以审慎迭代的方式逐步实现联合用药，在保证每例患者获得真正所需治疗的同时，最大限度降低不良反应与停药风险。他再次强调长期依从性的核心地位：建立医患信任、坚持规律随访、推进多学科协作，才是保障“长期有效治疗”的基石。如果贸然快速启动多药联合，最终导致患者因无法耐受不良反应停药，反而会前功尽弃；只有确保患者能够长期坚持用药，联合治疗才能真正发挥肾脏保护作用。
结语
序贯添加与同时启动并非绝对对立，而是同一目标下的两种策略选择。Ian de Boer教授强调精准与审慎——在个体化评估中逐步优化，以安全与依从性为先；Amy Mottl教授则呼吁紧迫与果断——以时间就是肾单位为信条，尽早实现全面保护。两者的共识均为DKD患者必须接受联合治疗，关键在于如何在安全与速度之间找到最佳平衡。或许，答案正藏于每一例患者的身上，个体化治疗才是解决这一问题的根本。
参考文献：
1. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2026; 49 (Suppl_1): S246-S260.
2. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Diabetes Work Group. Kidney Int. 2022; 102(5S): S1-S127.
3. Curovic VR, et al. Diabetes Care. 2023; 46(3): 593-601.
4. Gregg LP, et al. J Am Soc Nephrol. 2025; 36(1): 87-98.
5. Nathan DM. Diabetologia. 2021; 64(5): 1049-1058.
6. DCCT/EDIC Research Group, et al. N Engl J Med. 2011; 365(25): 2366-2376. 2 comments
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