编者按
我国糖尿病前期及2型糖尿病（T2DM）人群中合并心血管疾病（CVD）比例较高[1-3]，CVD死亡占糖尿病患者总死因的43.2%[4]。研究证实，糖尿病和糖尿病前期可显著增加CVD、冠心病、卒中及全因死亡风险[5,6]，因此糖尿病患者的心脑血管保护日益受到关注。然而，是否只有心血管结局研究（CVOT）才能证实药物具有心血管保护作用？
本期默讲堂，北京协和医院李文慧教授将从CVOT的缘起出发，系统梳理二甲双胍从UKPDS里程碑研究到真实世界证据的心脑血管保护链条，解析其直击胰岛素抵抗的核心机制，并基于研究证据揭示“早期、足量、全程”使用策略对优化心脑血管结局的启示。
专家简介
北京协和医院
北京协和医院内分泌科主任医师，硕士生导师
主要研究方向：2型糖尿病及其慢性并发症、难治性甲状腺疾病、妊娠内分泌疾病的诊疗
学术任职：
北京糖尿病防治协会常务副理事长
国家药典委员会药品质量标准与临床应用工作委员会委员
中国老年保健医学研究会老年糖尿病教育学分会常委
中国医疗保健国际交流促进会高血压病学分会委员
溯源探析：从CVOT监管变迁看二甲双胍的心血管保护证据链真相
2008年，罗格列酮事件促使美国食品药品监督管理局（FDA）要求新型降糖药开展CVOT，以排除额外心血管风险[7,8]。随后大量CVOT不仅证实了安全性，还揭示部分药物具有明确心血管获益，FDA遂于2020年撤销该项强制要求[9]。由此可见，CVOT的设立本质上是针对新药上市监管的需求。二甲双胍未开展CVOT是时代与监管要求的错位，并非缺乏心血管保护作用的体现。自1957年应用以来，二甲双胍通过里程碑研究UKPDS及后续的其他随机对照试验（RCT）、真实世界研究和荟萃分析（图1），积累了丰富的T2DM心血管保护证据。
循证护心：从UKPDS到后续研究，二甲双胍心血管保护证据贯穿糖尿病事件链
1、UKPDS奠定基石，持续被各大指南引用
UKPDS研究证实，二甲双胍治疗显著降低新诊断T2DM患者的全因死亡、心肌梗死及大血管疾病风险达36%、39%和30%[10]；长期随访结果更证实其心血管保护效应可持续长达44年（图2）[11,12]。UKPDS在心血管一级预防人群中即观察到心血管风险下降[13]；而新型降糖药物（如GLP-1RA或SGLT2i）CVOT研究在仅有心血管危险因素或未合并ASCVD人群中未观察到主要不良心血管事件（MACE）获益[14,15]。因此，UKPDS研究被2025 IDF、2026 ADA及2024 CDS等权威指南广泛引用，指导T2DM临床早期、长期控制血糖以降低CVD风险[16-18]。
图2. UKPDS长期随访：二甲双胍心血管保护延续效应可长达44年
2、循证累积：全程护心，贯穿糖尿病事件链
除UKPDS外，二甲双胍在糖尿病不同阶段均积累了坚实的心血管保护证据。
糖尿病前期：延缓T2DM进展，预防CVD
DPP研究21年随访数据及中国CDPP研究均证实，二甲双胍可显著降低糖尿病前期T2DM发生风险达17%（图3）[19,20]，这亦得到荟萃分析结果的支持[21]。DPPOS研究事后分析进一步显示糖尿病前期缓解后，可使心血管死亡/心衰住院、扩展MACE风险分别降低59%和37%，实现早期心血管保护[22]。
图3. 糖尿病前期使用二甲双胍显著降低进展为T2DM风险
T2DM阶段：减少心脑血管并发症
真实世界研究显示，新诊断T2DM患者起始二甲双胍治疗，较其他单药显著降低全因死亡、心血管死亡及心衰风险达48%、37%、39%[23]，20年随访中冠心病与心衰风险亦分别下降26%与49%[24]；另有研究提示其降低心肌梗死、卒中和全因死亡复合结局的疗效与SGLT2i相当[25]。此外，无并发症的T2DM患者早期起始二甲双胍治疗可显著降低脑血管疾病风险30%，且呈剂量依赖性；荟萃分析证实，二甲双胍单药治疗可使T2DM患者卒中风险下降33%~34%[26,27]。
T2DM合并危险因素及CVD：兼顾心脑血管保护及生存获益
对于合并高血压的T2DM患者，二甲双胍可使新发射血分数保留的心衰（HFpEF）风险降低65%[28]，全因死亡风险下降39%[29]；合并血脂异常者心衰发生率显著降低，并延长5年生存期[30]。
REACH研究显示，在T2DM合并动脉粥样硬化患者中，二甲双胍较其他降糖药物分别降低全因死亡及心血管死亡风险24%和21%[31]。SPREAD研究证实，T2DM合并冠心病患者使用二甲双胍较磺脲类药物降低CVD复合终点达46%[32]，荟萃分析亦显示其可降低心血管事件及死亡风险17%~33%[33]；二甲双胍还可降低T2DM患者经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后再次血运重建的风险[34]。对于T2DM合并心衰患者，荟萃分析及韩国真实世界研究均显示，二甲双胍可降低心血管死亡和全因死亡风险[35,36]。基于CVOT的汇总分析显示，二甲双胍的使用与T2DM患者心血管事件风险降低显著相关，且其心血管保护作用在一级与二级预防、不同人群以及不同基线治疗中均表现出一致性[37]（图4）。
正本清源：二甲双胍直击胰岛素抵抗，奠定心血管保护关键机制
胰岛素抵抗是糖尿病前期及T2DM发生CVD的核心机制，且持续存在[38-41]。多项研究揭示，HOMA-IR升高或估算葡萄糖处置率（eGDR）降低，显著增加冠心病、心衰及卒中风险（如HOMA-IR≥1.6时心衰风险增加32%）[42-44]。二甲双胍通过多靶点改善胰岛素抵抗：抑制肝糖异生、促进外周组织（肌肉、脂肪）葡萄糖摄取、延缓肠道葡萄糖吸收并增强GLP-1释放[45]，还可直接抑制高糖诱导的氧化应激、炎症反应、内皮细胞凋亡及动脉粥样硬化[46]；2026年综述更从分子层面揭示，二甲双胍通过激活AMPK和改善线粒体功能双重通路，减轻心肌缺血损伤与纤维化，从而有效防治冠心病和心衰[47]。
策略启示：贯彻早期、足量、全程使用原则，优化心脑血管结局
1、早期
UKPDS 88研究证实，T2DM确诊后即刻启动降糖治疗（使HbA1c降低1%），10~15年后全因死亡与心肌梗死风险分别下降18.8%和19.7%；若延迟10年干预，上述获益显著缩减至仅2.7%和6.5%[48]。这提示，T2DM确诊后越早实现血糖达标，远期心脑血管获益越大。
二甲双胍改善胰岛素抵抗及降糖疗效呈剂量依赖性，最佳降糖疗效见于2000 mg/d[49,50]。其心血管保护作用同样需要足量应用：在糖尿病前期中（DPPOS，1700 mg/d），缓解后心血管死亡或心衰住院风险降低59%[22]；在新诊断T2DM患者中（UKPDS，2550 mg/d），心肌梗死风险降低31%[12]；在无并发症的T2DM患者中（中国真实世界研究），剂量越高，脑血管疾病风险降幅越大[26]；在接受胰岛素治疗的T2DM患者中（HOME，2000 mg/d），大血管事件风险降低39%[51]；在合并冠心病的T2DM患者中（SPREAD，1500 mg/d），CVD复合终点降低46%[32]。
3、全程
以二甲双胍为基础的联合治疗全程使用可进一步降低心脑血管风险。队列研究显示，T2DM患者联用其他药物后继续使用二甲双胍较停用二甲双胍，可显著减少心肌梗死、卒中及心衰住院[52]；联合利拉鲁肽治疗较利拉鲁肽单药，可改善血脂、炎症指标及心功能参数[53]。在SGLT2i/GLP-1RA的CVOT中，超过70%患者以二甲双胍为基础联合治疗，并证实降低MACE[54-59]。
国内外权威指南如2025 IDF指南、《国家基层糖尿病防治管理指南（2025）》及2026 ADA指南均推荐二甲双胍为T2DM降糖一线用药及联合治疗基石，具有心血管保护作用[16,17,60]；2026 NICE及2023 ESC指南也指出，合并或不合并CVD的T2DM人群，均可选择或考虑起始和联合二甲双胍治疗，以降低心血管风险[61,62]。
总结
二甲双胍历经约70年临床应用与循证考验，其未开展CVOT是时代背景与监管要求的错位，而非心血管保护作用不足的体现。事实上，UKPDS及多项真实世界研究已充分证实二甲双胍在糖尿病事件链中的心脑血管保护作用。其机制直击胰岛素抵抗，并通过抗炎、抗氧化及AMPK等多通路协同护心。二甲双胍被多部权威指南推荐为T2DM降糖一线及联合治疗基石，临床应坚持早期、足量、全程使用，以提供持续心血管保护。
注：二甲双胍在中国尚未获批糖尿病前期、ASCVD适应症，本文仅供医疗卫生人士学术交流。
参考文献
1. 中华医学会内分泌学分会, 等. 中华糖尿病杂志. 2023; 15(6): 484-494.
2. 2025 IDF Diabetes Atlas 11th Edition.
3. Mosenzon O, et al. Cardiovasc Diabetol. 2021; 20(1): 154.
4. Bragg F, et al. JAMA. 2017; 317(3): 280-289.
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15. Sattar N, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021; 9(10): 653-662.
16. IDF global clinical practice recommendations for managing type 2 diabetes – 2025
17. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2026; 49(Suppl_1): S1-S371.
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60. 基本公共卫生服务项目基层糖尿病防治管理办公室, 等.中华内科杂志. 2025; 64(12): 1169-1186.
61. NICE guideline [NG28]: Type 2 diabetes in adults: management
我国糖尿病前期及2型糖尿病（T2DM）人群中合并心血管疾病（CVD）比例较高[1-3]，CVD死亡占糖尿病患者总死因的43.2%[4]。研究证实，糖尿病和糖尿病前期可显著增加CVD、冠心病、卒中及全因死亡风险[5,6]，因此糖尿病患者的心脑血管保护日益受到关注。然而，是否只有心血管结局研究（CVOT）才能证实药物具有心血管保护作用？
本期默讲堂，北京协和医院李文慧教授将从CVOT的缘起出发，系统梳理二甲双胍从UKPDS里程碑研究到真实世界证据的心脑血管保护链条，解析其直击胰岛素抵抗的核心机制，并基于研究证据揭示“早期、足量、全程”使用策略对优化心脑血管结局的启示。
专家简介
北京协和医院
北京协和医院内分泌科主任医师，硕士生导师
主要研究方向：2型糖尿病及其慢性并发症、难治性甲状腺疾病、妊娠内分泌疾病的诊疗
学术任职：
北京糖尿病防治协会常务副理事长
国家药典委员会药品质量标准与临床应用工作委员会委员
中国老年保健医学研究会老年糖尿病教育学分会常委
中国医疗保健国际交流促进会高血压病学分会委员
溯源探析：从CVOT监管变迁看二甲双胍的心血管保护证据链真相
2008年，罗格列酮事件促使美国食品药品监督管理局（FDA）要求新型降糖药开展CVOT，以排除额外心血管风险[7,8]。随后大量CVOT不仅证实了安全性，还揭示部分药物具有明确心血管获益，FDA遂于2020年撤销该项强制要求[9]。由此可见，CVOT的设立本质上是针对新药上市监管的需求。二甲双胍未开展CVOT是时代与监管要求的错位，并非缺乏心血管保护作用的体现。自1957年应用以来，二甲双胍通过里程碑研究UKPDS及后续的其他随机对照试验（RCT）、真实世界研究和荟萃分析（图1），积累了丰富的T2DM心血管保护证据。
循证护心：从UKPDS到后续研究，二甲双胍心血管保护证据贯穿糖尿病事件链
1、UKPDS奠定基石，持续被各大指南引用
UKPDS研究证实，二甲双胍治疗显著降低新诊断T2DM患者的全因死亡、心肌梗死及大血管疾病风险达36%、39%和30%[10]；长期随访结果更证实其心血管保护效应可持续长达44年（图2）[11,12]。UKPDS在心血管一级预防人群中即观察到心血管风险下降[13]；而新型降糖药物（如GLP-1RA或SGLT2i）CVOT研究在仅有心血管危险因素或未合并ASCVD人群中未观察到主要不良心血管事件（MACE）获益[14,15]。因此，UKPDS研究被2025 IDF、2026 ADA及2024 CDS等权威指南广泛引用，指导T2DM临床早期、长期控制血糖以降低CVD风险[16-18]。
图2. UKPDS长期随访：二甲双胍心血管保护延续效应可长达44年
2、循证累积：全程护心，贯穿糖尿病事件链
除UKPDS外，二甲双胍在糖尿病不同阶段均积累了坚实的心血管保护证据。
糖尿病前期：延缓T2DM进展，预防CVD
DPP研究21年随访数据及中国CDPP研究均证实，二甲双胍可显著降低糖尿病前期T2DM发生风险达17%（图3）[19,20]，这亦得到荟萃分析结果的支持[21]。DPPOS研究事后分析进一步显示糖尿病前期缓解后，可使心血管死亡/心衰住院、扩展MACE风险分别降低59%和37%，实现早期心血管保护[22]。
图3. 糖尿病前期使用二甲双胍显著降低进展为T2DM风险
T2DM阶段：减少心脑血管并发症
真实世界研究显示，新诊断T2DM患者起始二甲双胍治疗，较其他单药显著降低全因死亡、心血管死亡及心衰风险达48%、37%、39%[23]，20年随访中冠心病与心衰风险亦分别下降26%与49%[24]；另有研究提示其降低心肌梗死、卒中和全因死亡复合结局的疗效与SGLT2i相当[25]。此外，无并发症的T2DM患者早期起始二甲双胍治疗可显著降低脑血管疾病风险30%，且呈剂量依赖性；荟萃分析证实，二甲双胍单药治疗可使T2DM患者卒中风险下降33%~34%[26,27]。
T2DM合并危险因素及CVD：兼顾心脑血管保护及生存获益
对于合并高血压的T2DM患者，二甲双胍可使新发射血分数保留的心衰（HFpEF）风险降低65%[28]，全因死亡风险下降39%[29]；合并血脂异常者心衰发生率显著降低，并延长5年生存期[30]。
REACH研究显示，在T2DM合并动脉粥样硬化患者中，二甲双胍较其他降糖药物分别降低全因死亡及心血管死亡风险24%和21%[31]。SPREAD研究证实，T2DM合并冠心病患者使用二甲双胍较磺脲类药物降低CVD复合终点达46%[32]，荟萃分析亦显示其可降低心血管事件及死亡风险17%~33%[33]；二甲双胍还可降低T2DM患者经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后再次血运重建的风险[34]。对于T2DM合并心衰患者，荟萃分析及韩国真实世界研究均显示，二甲双胍可降低心血管死亡和全因死亡风险[35,36]。基于CVOT的汇总分析显示，二甲双胍的使用与T2DM患者心血管事件风险降低显著相关，且其心血管保护作用在一级与二级预防、不同人群以及不同基线治疗中均表现出一致性[37]（图4）。
正本清源：二甲双胍直击胰岛素抵抗，奠定心血管保护关键机制
胰岛素抵抗是糖尿病前期及T2DM发生CVD的核心机制，且持续存在[38-41]。多项研究揭示，HOMA-IR升高或估算葡萄糖处置率（eGDR）降低，显著增加冠心病、心衰及卒中风险（如HOMA-IR≥1.6时心衰风险增加32%）[42-44]。二甲双胍通过多靶点改善胰岛素抵抗：抑制肝糖异生、促进外周组织（肌肉、脂肪）葡萄糖摄取、延缓肠道葡萄糖吸收并增强GLP-1释放[45]，还可直接抑制高糖诱导的氧化应激、炎症反应、内皮细胞凋亡及动脉粥样硬化[46]；2026年综述更从分子层面揭示，二甲双胍通过激活AMPK和改善线粒体功能双重通路，减轻心肌缺血损伤与纤维化，从而有效防治冠心病和心衰[47]。
策略启示：贯彻早期、足量、全程使用原则，优化心脑血管结局
1、早期
UKPDS 88研究证实，T2DM确诊后即刻启动降糖治疗（使HbA1c降低1%），10~15年后全因死亡与心肌梗死风险分别下降18.8%和19.7%；若延迟10年干预，上述获益显著缩减至仅2.7%和6.5%[48]。这提示，T2DM确诊后越早实现血糖达标，远期心脑血管获益越大。
2、足量
二甲双胍改善胰岛素抵抗及降糖疗效呈剂量依赖性，最佳降糖疗效见于2000 mg/d[49,50]。其心血管保护作用同样需要足量应用：在糖尿病前期中（DPPOS，1700 mg/d），缓解后心血管死亡或心衰住院风险降低59%[22]；在新诊断T2DM患者中（UKPDS，2550 mg/d），心肌梗死风险降低31%[12]；在无并发症的T2DM患者中（中国真实世界研究），剂量越高，脑血管疾病风险降幅越大[26]；在接受胰岛素治疗的T2DM患者中（HOME，2000 mg/d），大血管事件风险降低39%[51]；在合并冠心病的T2DM患者中（SPREAD，1500 mg/d），CVD复合终点降低46%[32]。
3、全程
以二甲双胍为基础的联合治疗全程使用可进一步降低心脑血管风险。队列研究显示，T2DM患者联用其他药物后继续使用二甲双胍较停用二甲双胍，可显著减少心肌梗死、卒中及心衰住院[52]；联合利拉鲁肽治疗较利拉鲁肽单药，可改善血脂、炎症指标及心功能参数[53]。在SGLT2i/GLP-1RA的CVOT中，超过70%患者以二甲双胍为基础联合治疗，并证实降低MACE[54-59]。
国内外权威指南如2025 IDF指南、《国家基层糖尿病防治管理指南（2025）》及2026 ADA指南均推荐二甲双胍为T2DM降糖一线用药及联合治疗基石，具有心血管保护作用[16,17,60]；2026 NICE及2023 ESC指南也指出，合并或不合并CVD的T2DM人群，均可选择或考虑起始和联合二甲双胍治疗，以降低心血管风险[61,62]。
总结
二甲双胍历经约70年临床应用与循证考验，其未开展CVOT是时代背景与监管要求的错位，而非心血管保护作用不足的体现。事实上，UKPDS及多项真实世界研究已充分证实二甲双胍在糖尿病事件链中的心脑血管保护作用。其机制直击胰岛素抵抗，并通过抗炎、抗氧化及AMPK等多通路协同护心。二甲双胍被多部权威指南推荐为T2DM降糖一线及联合治疗基石，临床应坚持早期、足量、全程使用，以提供持续心血管保护。
注：二甲双胍在中国尚未获批糖尿病前期、ASCVD适应症，本文仅供医疗卫生人士学术交流。
参考文献
1. 中华医学会内分泌学分会, 等. 中华糖尿病杂志. 2023; 15(6): 484-494.
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