编者按
在慢病诊疗实践中，医生常面临一个典型困境：当患者同时被诊断患有2型糖尿病（T2DM）、慢性肾脏病（CKD）与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）时，临床干预往往陷入专科分治、缺乏协同的“碎片化”状态。如何打破学科壁垒，对这些具有共同病理基础且常共存的代谢性疾病进行一体化管理？
近日，北京海淀医院内分泌科闫慧娴主任团队在Frontiers in Endocrinology上发表的一项真实世界研究[1]，为上述难题提供了新的思路。该研究首次观察到，在T2DM合并CKD患者中，长期使用已证实具有心肾保护作用的药物非奈利酮，可能对肝脏纤维化无创指标FIB-4产生积极影响，尤其在风险更高的患者中改善更为显著。这一发现不仅推开了新的临床视窗，也促使我们深入思考：现代慢病管理理念是否正从针对单一器官的“分兵作战”，转向基于共同病理机制的“一靶多点协同干预”新范式。
肝纤维化干预：一项亟待满足的临床需求
NAFLD是目前全球最常见的慢性肝病，高达43%的T2DM患者合并该病。NAFLD自然进展严峻，可从非酒精性脂肪性肝炎（NASH）逐渐发展为肝硬化、肝细胞癌甚至肝衰竭。在此进程中，肝纤维化是关键的核心驱动环节与病理基础。临床证据表明，早期干预并逆转肝纤维化，能显著改善患者长期预后，降低肝脏相关死亡率。然而，目前，全球范围内对于NAFLD的抗纤维化治疗，存在巨大未被满足的临床需求。
研究表明，除胰岛素抵抗外，盐皮质激素受体（MR）信号通路可能显著促进了NAFLD/NASH的发生发展(图1）[2]。MR不仅广泛分布于肾脏与心脏，也存在于肝脏的肝细胞、肝星状细胞及库普弗细胞。在糖尿病等代谢紊乱状态下，高血糖、高醛固酮及氧化应激等因素可异常激活MR，进而上调TGF-β1/Smad、NLRP3炎症小体及CTGF等关键信号通路，驱动肝星状细胞活化及胶原沉积，最终导致肝纤维化。临床前研究证实，基因敲除MR或使用其拮抗剂，可有效减轻实验性肝纤维化，这为以MR为靶点开发抗肝纤维化策略奠定了重要理论依据。
图1. MR参与肝脏疾病的发生发展
然而，传统非选择性MR拮抗剂（MRA，如螺内酯）存在显著的性激素相关不良反应（如男性乳房发育、女性月经紊乱）及高钾血症风险，其长期临床应用因此受到严重限制。相比之下，第三代高选择性非甾体MRA非奈利酮对MR具有高亲和力，几乎不引起性激素相关不良反应。在T2DM合并CKD患者中开展的两项大规模Ⅲ期临床试验FIDELIO-DKD与FIGARO-DKD证实，非奈利酮具有明确的心血管与肾脏保护作用，且安全性可控。
基于MR在肝纤维化机制中的关键作用，以及非奈利酮在大型临床试验中已确证的心肾获益，研究者推测非奈利酮或可改善T2DM合并CKD患者的肝纤维化。为验证这一假设，闫慧娴主任团队使用真实世界临床数据，初步评估非奈利酮治疗对T2DM合并CKD患者肝纤维化指标FIB-4的影响。
曙光初现：非奈利酮显著降低高危人群的肝纤维化指标
研究采用单中心回顾性队列设计，系统纳入2023年6月至2024年12月在北京海淀医院内分泌科住院、首次启用非奈利酮治疗的T2DM合并CKD患者。通过提取电子病历中的基线及随访数据，采用国际通用公式计算并比较治疗前后肝纤维化指标FIB-4的变化。
研究共筛选138例患者，其中119例（85.6%）具备完整基线数据，平均年龄63.1岁，58%为男性，52例（43.7%）完成中位6个月随访。
结果显示：
整体人群的中位FIB-4呈下降趋势，从基线的1.15降至1.10（P=0.15）；
亚组分析提示治疗效果具有时间依赖性：在随访6个月（26例）和12个月（12例）的患者中，FIB-4平均分别下降0.05和0.19（表1）；
在基线FIB-4≥1.3的高危人群（17例）中，中位FIB-4从2.41降至1.95，降幅达0.46，且差异具有统计学意义（P=0.036）（表2）；
安全性方面，平均血钾水平由4.1 mmol/L轻度升至4.3 mmol/L；仅2例（3.8%）患者发生可控的高钾血症，未出现急性肾损伤或性激素相关不良反应。
表1. FIB-4的变化
表2. FIB-4≥1.3人群FIB-4的变化
综上所述，在T2DM合并CKD患者中，非奈利酮治疗者的肝纤维化指标FIB-4呈现随时间延长而下降的趋势，尤其在基线FIB-4较高、肝纤维化风险更突出的患者亚组中观察到具有统计学意义的显著改善。此外，该治疗在研究期间显示出良好的安全性特征。
一药多能：从“分兵作战”到“心-肾-肝”一体化管理
这项探索性研究具有重要的临床意义——它超越了单一药物效应的观察，预示着人们正站在慢病管理范式转变的临界点上。
首先，研究为探索肝纤维化的药物治疗开辟了新思路。这是在真实世界中首次观察到，一种已获心肾保护验证的MRA能够对肝纤维化无创指标FIB-4产生明确的下降趋势。鉴于目前肝纤维化领域仍缺乏针对性获批药物，这一发现至关重要，它揭示了一条基于共享病理机制（即MR过度激活）的全新治疗路径。
其次，研究明确了肝脏获益具有“时间依赖效应”。数据显示，治疗不足6个月时改善尚不明显，超过6个月开始显现，而在治疗达12个月的亚组中，获益最为显著。这一趋势符合非奈利酮在心肾保护中表现出的“长期效应”特征。由此提示，临床实践需要考虑到长治疗周期带来的获益：评估此类具有多器官保护潜力的药物，应避免初步见效即减量或停药，遵循持续用药、持续监测的原则，使患者获益最大化。
更重要的是，研究探索了潜在最大获益人群。研究发现，在基线FIB-4≥1.3（提示已存在显著肝纤维化风险）的患者中，FIB-4的改善幅度最大且达到统计学显著性。这为未来精准医疗决策提供了关键线索：对于同时罹患T2DM、CKD且已出现肝纤维化早期迹象的“高危三联征”患者，非奈利酮可能带来更早、更明确的跨器官治疗获益。
最终，研究从实践层面加深对代谢性疾病一体化管理理念的理解。它有力印证了T2DM、心血管疾病（CVD）、CKD与NAFLD并非孤立存在，而是共享胰岛素抵抗、慢性炎症及代谢紊乱等共同土壤的综合征群。研究结果打破传统以单一器官为中心的专科壁垒，支持转向“心-肾-肝”一体化评估与干预策略。非奈利酮展现出作为综合管理工具的潜力，为实现“一靶多点、一药多能”的慢病管理新愿景提供了宝贵的早期证据。
研究局限与未来展望
本研究作为一项探索性观察，尚存在局限性：包括单中心回顾性设计、样本量有限、失访率较高、随访周期较短，以及缺乏肝脏瞬时弹性检测或组织学等更直接的纤维化评估手段。因此，当前观察到的FIB-4下降趋势，尚不能直接等同于肝纤维化的组织学逆转，亦不能完全排除其他治疗或疾病自然病程的混杂影响。
然而，本研究的价值在于，它为“靶向MR可能实现心-肾-肝多器官协同保护”这一重要科学假说，提供了首个来自真实世界临床的初步信号，点亮了探索之路的第一盏灯。
展望未来，这一初步信号亟需通过多中心、前瞻性、随机对照临床试验加以验证。理想的研究应扩大样本量、延长随访时间至数年，并采用FibroScan、MRI-PDFF等无创影像技术，甚至探索性肝活检，作为评估肝纤维化逆转的客观终点。同时，需进一步阐明非奈利酮在肝脏内的具体作用机制，并精准界定其最大获益人群。
对全球数亿同时承受T2DM、CVD、CKD及NAFLD等多重代谢负担的患者而言，本研究预示了一种新的可能：我们或许正迈向一个以“综合管理”取代“分科而治”的新时代，有望通过一种策略实现对多器官的协同防护。路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。
专家简介
北京市海淀医院 北京大学第三医院海淀院区 内分泌科
内分泌科主任 主任医师
北京医学会内分泌学分会 委员
中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会 委员
中国老年医学会内分泌代谢分会第三届委员会 委员
北京内分泌代谢病学会甲状腺专业委员会 常务委员
北京整合医学学会全科医学分会 常务委员
北京整合医学会内分泌精准医学分会 常务委员
北京中西医结合学会第一届肥胖与代谢病专业委员会 常务委员
北京围手术期医学研究学会内分泌代谢专业委员会 委员
参考文献：
1. An B, Chen F, An W, Cui Z, Jiang L, Zhou S, Song M, Huang W and Yan H. A Retrospective Cohort Study on the Impact of Finerenone on the Hepatic Fibrosis Indicator FIB-4. Front Endocrinol. 2026; 17: 1745102. doi: 10.3389/fendo.2026.1745102
2. Schreier B, Zipprich A, Uhlenhaut H, Gekle M. Mineralocorticoid receptors in non-alcoholic fatty liver disease. Br J Pharmacol. 2022; 179(13): 3165-3177. 2 comments
在慢病诊疗实践中，医生常面临一个典型困境：当患者同时被诊断患有2型糖尿病（T2DM）、慢性肾脏病（CKD）与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）时，临床干预往往陷入专科分治、缺乏协同的“碎片化”状态。如何打破学科壁垒，对这些具有共同病理基础且常共存的代谢性疾病进行一体化管理？
近日，北京海淀医院内分泌科闫慧娴主任团队在Frontiers in Endocrinology上发表的一项真实世界研究[1]，为上述难题提供了新的思路。该研究首次观察到，在T2DM合并CKD患者中，长期使用已证实具有心肾保护作用的药物非奈利酮，可能对肝脏纤维化无创指标FIB-4产生积极影响，尤其在风险更高的患者中改善更为显著。这一发现不仅推开了新的临床视窗，也促使我们深入思考：现代慢病管理理念是否正从针对单一器官的“分兵作战”，转向基于共同病理机制的“一靶多点协同干预”新范式。
肝纤维化干预：一项亟待满足的临床需求
NAFLD是目前全球最常见的慢性肝病，高达43%的T2DM患者合并该病。NAFLD自然进展严峻，可从非酒精性脂肪性肝炎（NASH）逐渐发展为肝硬化、肝细胞癌甚至肝衰竭。在此进程中，肝纤维化是关键的核心驱动环节与病理基础。临床证据表明，早期干预并逆转肝纤维化，能显著改善患者长期预后，降低肝脏相关死亡率。然而，目前，全球范围内对于NAFLD的抗纤维化治疗，存在巨大未被满足的临床需求。
研究表明，除胰岛素抵抗外，盐皮质激素受体（MR）信号通路可能显著促进了NAFLD/NASH的发生发展(图1）[2]。MR不仅广泛分布于肾脏与心脏，也存在于肝脏的肝细胞、肝星状细胞及库普弗细胞。在糖尿病等代谢紊乱状态下，高血糖、高醛固酮及氧化应激等因素可异常激活MR，进而上调TGF-β1/Smad、NLRP3炎症小体及CTGF等关键信号通路，驱动肝星状细胞活化及胶原沉积，最终导致肝纤维化。临床前研究证实，基因敲除MR或使用其拮抗剂，可有效减轻实验性肝纤维化，这为以MR为靶点开发抗肝纤维化策略奠定了重要理论依据。
图1. MR参与肝脏疾病的发生发展
然而，传统非选择性MR拮抗剂（MRA，如螺内酯）存在显著的性激素相关不良反应（如男性乳房发育、女性月经紊乱）及高钾血症风险，其长期临床应用因此受到严重限制。相比之下，第三代高选择性非甾体MRA非奈利酮对MR具有高亲和力，几乎不引起性激素相关不良反应。在T2DM合并CKD患者中开展的两项大规模Ⅲ期临床试验FIDELIO-DKD与FIGARO-DKD证实，非奈利酮具有明确的心血管与肾脏保护作用，且安全性可控。
基于MR在肝纤维化机制中的关键作用，以及非奈利酮在大型临床试验中已确证的心肾获益，研究者推测非奈利酮或可改善T2DM合并CKD患者的肝纤维化。为验证这一假设，闫慧娴主任团队使用真实世界临床数据，初步评估非奈利酮治疗对T2DM合并CKD患者肝纤维化指标FIB-4的影响。
曙光初现：非奈利酮显著降低高危人群的肝纤维化指标
研究采用单中心回顾性队列设计，系统纳入2023年6月至2024年12月在北京海淀医院内分泌科住院、首次启用非奈利酮治疗的T2DM合并CKD患者。通过提取电子病历中的基线及随访数据，采用国际通用公式计算并比较治疗前后肝纤维化指标FIB-4的变化。
研究共筛选138例患者，其中119例（85.6%）具备完整基线数据，平均年龄63.1岁，58%为男性，52例（43.7%）完成中位6个月随访。
结果显示：
整体人群的中位FIB-4呈下降趋势，从基线的1.15降至1.10（P=0.15）；
亚组分析提示治疗效果具有时间依赖性：在随访6个月（26例）和12个月（12例）的患者中，FIB-4平均分别下降0.05和0.19（表1）；
在基线FIB-4≥1.3的高危人群（17例）中，中位FIB-4从2.41降至1.95，降幅达0.46，且差异具有统计学意义（P=0.036）（表2）；
安全性方面，平均血钾水平由4.1 mmol/L轻度升至4.3 mmol/L；仅2例（3.8%）患者发生可控的高钾血症，未出现急性肾损伤或性激素相关不良反应。
表1. FIB-4的变化
表2. FIB-4≥1.3人群FIB-4的变化
综上所述，在T2DM合并CKD患者中，非奈利酮治疗者的肝纤维化指标FIB-4呈现随时间延长而下降的趋势，尤其在基线FIB-4较高、肝纤维化风险更突出的患者亚组中观察到具有统计学意义的显著改善。此外，该治疗在研究期间显示出良好的安全性特征。
一药多能：从“分兵作战”到“心-肾-肝”一体化管理
这项探索性研究具有重要的临床意义——它超越了单一药物效应的观察，预示着人们正站在慢病管理范式转变的临界点上。
首先，研究为探索肝纤维化的药物治疗开辟了新思路。这是在真实世界中首次观察到，一种已获心肾保护验证的MRA能够对肝纤维化无创指标FIB-4产生明确的下降趋势。鉴于目前肝纤维化领域仍缺乏针对性获批药物，这一发现至关重要，它揭示了一条基于共享病理机制（即MR过度激活）的全新治疗路径。
其次，研究明确了肝脏获益具有“时间依赖效应”。数据显示，治疗不足6个月时改善尚不明显，超过6个月开始显现，而在治疗达12个月的亚组中，获益最为显著。这一趋势符合非奈利酮在心肾保护中表现出的“长期效应”特征。由此提示，临床实践需要考虑到长治疗周期带来的获益：评估此类具有多器官保护潜力的药物，应避免初步见效即减量或停药，遵循持续用药、持续监测的原则，使患者获益最大化。
更重要的是，研究探索了潜在最大获益人群。研究发现，在基线FIB-4≥1.3（提示已存在显著肝纤维化风险）的患者中，FIB-4的改善幅度最大且达到统计学显著性。这为未来精准医疗决策提供了关键线索：对于同时罹患T2DM、CKD且已出现肝纤维化早期迹象的“高危三联征”患者，非奈利酮可能带来更早、更明确的跨器官治疗获益。
最终，研究从实践层面加深对代谢性疾病一体化管理理念的理解。它有力印证了T2DM、心血管疾病（CVD）、CKD与NAFLD并非孤立存在，而是共享胰岛素抵抗、慢性炎症及代谢紊乱等共同土壤的综合征群。研究结果打破传统以单一器官为中心的专科壁垒，支持转向“心-肾-肝”一体化评估与干预策略。非奈利酮展现出作为综合管理工具的潜力，为实现“一靶多点、一药多能”的慢病管理新愿景提供了宝贵的早期证据。
研究局限与未来展望
本研究作为一项探索性观察，尚存在局限性：包括单中心回顾性设计、样本量有限、失访率较高、随访周期较短，以及缺乏肝脏瞬时弹性检测或组织学等更直接的纤维化评估手段。因此，当前观察到的FIB-4下降趋势，尚不能直接等同于肝纤维化的组织学逆转，亦不能完全排除其他治疗或疾病自然病程的混杂影响。
然而，本研究的价值在于，它为“靶向MR可能实现心-肾-肝多器官协同保护”这一重要科学假说，提供了首个来自真实世界临床的初步信号，点亮了探索之路的第一盏灯。
展望未来，这一初步信号亟需通过多中心、前瞻性、随机对照临床试验加以验证。理想的研究应扩大样本量、延长随访时间至数年，并采用FibroScan、MRI-PDFF等无创影像技术，甚至探索性肝活检，作为评估肝纤维化逆转的客观终点。同时，需进一步阐明非奈利酮在肝脏内的具体作用机制，并精准界定其最大获益人群。
对全球数亿同时承受T2DM、CVD、CKD及NAFLD等多重代谢负担的患者而言，本研究预示了一种新的可能：我们或许正迈向一个以“综合管理”取代“分科而治”的新时代，有望通过一种策略实现对多器官的协同防护。路漫漫其修远兮，吾将上下而求索。
专家简介
北京市海淀医院 北京大学第三医院海淀院区 内分泌科
内分泌科主任 主任医师
北京医学会内分泌学分会 委员
中国研究型医院学会糖尿病学专业委员会 委员
中国老年医学会内分泌代谢分会第三届委员会 委员
北京内分泌代谢病学会甲状腺专业委员会 常务委员
北京整合医学学会全科医学分会 常务委员
北京整合医学会内分泌精准医学分会 常务委员
北京中西医结合学会第一届肥胖与代谢病专业委员会 常务委员
北京围手术期医学研究学会内分泌代谢专业委员会 委员
参考文献：
1. An B, Chen F, An W, Cui Z, Jiang L, Zhou S, Song M, Huang W and Yan H. A Retrospective Cohort Study on the Impact of Finerenone on the Hepatic Fibrosis Indicator FIB-4. Front Endocrinol. 2026; 17: 1745102. doi: 10.3389/fendo.2026.1745102
2. Schreier B, Zipprich A, Uhlenhaut H, Gekle M. Mineralocorticoid receptors in non-alcoholic fatty liver disease. Br J Pharmacol. 2022; 179(13): 3165-3177. 2 comments
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