编者按：在人体精密的生理调节系统中，血糖水平的稳定依赖于多激素、多器官的协同作用，以维持“葡萄糖稳态”。在2型糖尿病（T2DM）病理状态下，胰岛素分泌不足与肠促胰素效应减弱共同破坏了这一平衡，导致血糖水平异常。随着对T2DM发病机制认识的深入，治疗策略亦趋向于多机制协同干预。本文从葡萄糖稳态的生理与病理基础出发，阐述基础胰岛素与胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）联合治疗的协同机制，重点聚焦基础胰岛素/GLP-1RA周制剂IcoSema在优化血糖控制中的机制优势，并结合COMBINE系列研究，系统梳理其临床证据与应用价值。同时，本刊特邀北京协和医院赵维纲教授进行深入点评，剖析这一创新药物在T2DM管理中的价值与前景。
一、葡萄糖稳态：生理精密调控与T2DM中的失衡
葡萄糖稳态由机体精密调控，以维持重要器官的能量供应与机体健康[1]。生理状态下，人体血浆葡萄糖浓度维持在相对狭窄的范围内，波动于3.1 mmol/L（空腹）至8.9 mmol/L（餐后），日平均水平约5 mmol/L[2]。这一平衡依赖于由大脑、胰腺、肝脏、肠道、脂肪及肌肉组织构成的复杂调控网络，通过多种激素与神经肽的协同作用实现（图1）[3]。胰腺在其中发挥核心作用，通过分泌胰岛素与胰高糖素调节血糖水平[3]。血糖升高时，胰岛β细胞分泌胰岛素，促进肌肉与脂肪等外周组织摄取并利用葡萄糖，同时抑制肝脏葡萄糖输出，从而降低血糖；反之，血糖偏低时，胰岛α细胞分泌胰高糖素，促进肝糖原分解以升高血糖[3]。此外，进食后肠道内的营养物质可刺激L细胞分泌胰高糖素样肽-1（GLP-1），以葡萄糖浓度依赖方式促进胰岛素分泌并抑制胰高糖素分泌，从而维持餐后血糖（PPG）平稳[4]。上述动态调节机制共同维持机体葡萄糖稳态。
图1. 胰腺与多个器官及组织相互作用，共同维持葡萄糖稳态
在T2DM患者中，葡萄糖稳态因多重病理生理缺陷而失衡[5]。主要表现为胰岛β细胞功能进行性下降，导致胰岛素分泌绝对或相对不足；胰岛α细胞功能异常，引起胰高糖素异常分泌，尤其在高血糖状态下仍不当促进肝糖输出；同时肠促胰素效应显著减弱，GLP-1分泌减少或其促胰岛素分泌作用受损。上述改变相互影响，导致空腹血糖（FPG）及PPG持续升高并出现显著波动，进而引发广泛代谢紊乱，损害多器官功能。若不加以干预，将进一步导致心血管疾病、失明、肾功能衰竭等多种并发症[6]。
二、协同增效：基础胰岛素与GLP-1RA联合治疗助力葡萄糖稳态，兼具多重获益
鉴于T2DM发病机制复杂，联合应用不同作用机制的降糖药已成为优化血糖管理的重要策略。其中，基础胰岛素与GLP-1RA的联合治疗基于二者机制上的互补与协同，能够覆盖T2DM多种病理生理缺陷[7-10]。基础胰岛素可弥补内源性胰岛素分泌不足，而GLP-1RA则以葡萄糖依赖方式促进内源性胰岛素分泌、降低胰高糖素分泌、延缓胃排空并增加饱腹感，进一步带来降糖、减重、改善血压及血脂等多重代谢获益。两者联用不仅协同增强降糖效果，有助于维持葡萄糖稳态，还有助于改善多种代谢危险因素。
随着药物研发技术进步，基础胰岛素与GLP-1RA均已进入周制剂时代，将两者合二为一的首个基础胰岛素/GLP-1RA周制剂依柯胰岛素司美格鲁肽注射液（IcoSema）的诞生（图2），为T2DM治疗进一步提供了全新治疗选择。其组分依柯胰岛素能提供平稳持久的基础胰岛素覆盖，确保全天FPG稳定控制[11]。相较基础胰岛素日制剂，在T2DM患者中，依柯胰岛素可实现优效或非劣效的血糖控制，低血糖风险相似[12-16]。另一组分司美格鲁肽不仅能覆盖FPG及PPG控制，还具备减重、降压、调脂及心肾保护、改善代谢等多重临床获益[17-27]。IcoSema每周一次皮下注射，即可控制全天血糖，在强效降糖的同时减少低血糖和体重增加风险，为T2DM患者提供了一种更为简便、有效的管理方案。
图2. IcoSema：依柯胰岛素司美格鲁肽注射液
三、循证支持：COMBINE系列研究证实IcoSema的应用优势
IcoSema在全球范围内开展了多项多中心、随机、开放标签、治疗达标的3期临床试验，全面评估其在不同T2DM患者中的疗效和安全性，为其临床应用提供了坚实证据[28-31]。其中，3a期临床研究COMBINE 1~3已完成并正式发表[28-30]，3b期临床研究COMBINE 4的结果已于2025年CDS年会上首次公布[31]。
1、有效控制血糖，助力维持葡萄糖稳态
有效降低HbA1c：在不同背景治疗的T2DM患者中，IcoSema均展现出良好的降糖效果。在既往使用基础胰岛素的患者中，其HbA1c降幅显著优于基础胰岛素周制剂，优效性确认[28]；与基础-餐时胰岛素方案相似[30]；在既往使用GLP-1RA的患者中，其HbA1c降幅优于GLP-1RA周制剂，优效性确认[29]；在既往使用口服降糖药（OAD）的COMBINE 4研究中，IcoSema组HbA1c降幅高达3.32%，显著优于基础胰岛素日制剂，优效性确认[31]（图3）。
图3. 在不同治疗背景的T2DM患者中，IcoSema均能显著降低HbA1c，提高HbA1c达标率
提高HbA1c达标率及复合达标率：COMBINE 1~4研究结果显示，IcoSema组HbA1c<7%的达标率均显著高于对照组（P均<0.05），其中COMBINE 4研究中HbA1c<7%的达标率高达80.0%。相较于胰岛素治疗，IcoSema组HbA1c<7.0%且无体重增加和不伴有临床意义或严重低血糖的复合终点达标率显著更高（P均<0.0001）（图3）[28-31]。
改善PPG：事后分析结果显示，相较于基础胰岛素周制剂，IcoSema能够显著改善PPG，表现为PPG峰值及餐后90分钟血糖增幅更低（P<0.0001），且恢复至正常血糖的时间更短（P<0.0001）（图4A）；IcoSema与基础-餐时胰岛素治疗的PPG控制水平相似（图4B）[32]。
图4. IcoSema对PPG的控制情况
TIR、TAR、TBR相关表现：COMBINE 1研究中，IcoSema组葡萄糖目标范围内时间（TIR）、葡萄糖高于目标范围时间（TAR）、葡萄糖低于目标范围时间（TBR）均达到ADA指南[33]推荐的控制目标，其中TIR3.9~10.0mmol/L高达75.9%、TAR>10mmol/L为18.4%，显著优于基础胰岛素周制剂[28]。COMBINE 3研究中，IcoSema组TIR3.9~10.0mmol/L为68.9%，与基础-餐时胰岛素组相似；TBR<3.0mmol/L为0.2%，显著低于基础-餐时胰岛素组[30]（图5）。
图5. IcoSema对TIR、TAR、TBR的控制情况
2、体重获益及较低的低血糖风险
在COMBINE 1、3和4研究中，相较于基础胰岛素或基础-餐时胰岛素治疗，IcoSema组体重自基线降低0.79~3.7 kg，相较于对照组优效性均确认（ETD -5.59 kg、-6.72 kg、-4.61 kg，P均<0.0001）；IcoSema组有临床意义或严重低血糖发生率很低（<0.3事件/患者年），显著优于对照组（图6）[28,30,31]。这些结果表明，IcoSema在有效控糖的同时，相较于胰岛素治疗具有体重获益，且减少低血糖发生率。
研究显示，IcoSema组的平均每周胰岛素剂量显著低于对照胰岛素治疗组（COMBINE 1：182 U vs. 355 U；COMBINE 3：196 U vs. 466 U；COMBINE 4：234 U vs. 360 U）（图6）[28,31]，即IcoSema治疗方案在实现相似或更优血糖控制的同时，节省胰岛素剂量。
4、简化治疗方案，提高患者满意度
与基础胰岛素日制剂或基础-餐时胰岛素每日多次注射方案相比，IcoSema将年注射次数分别从约365次和高达1460次大幅减至52次（图7），进一步减轻患者治疗负担，提升治疗满意度[30,31]。
图7. 相较于基础胰岛素日制剂或基础-餐时胰岛素方案，IcoSema大大减少注射次数
综上所述，COMBINE系列研究证实，对于不同治疗背景的T2DM患者，IcoSema在提供强效血糖控制、提高HbA1c达标率的同时，相较于对照组胰岛素治疗方案还能带来体重获益、减少低血糖风险及降低胰岛素用量，并以每周一次给药的简化方案，改善患者治疗体验与便利性。IcoSema是一种兼具有效性、安全性和便捷性的创新治疗选择，有望为T2DM管理提供更优策略。
专家点评
葡萄糖稳态的维持依赖于胰岛素、胰高糖素及肠促胰素等多种激素的精密协同，对这一生理机制的深入理解，为T2DM治疗策略演进提供了理论基础。在T2DM患者中，胰岛β细胞功能衰退导致的胰岛素分泌不足，与肠促胰素效应减弱共同构成了葡萄糖稳态失衡的重要病理生理基础。因此，针对T2DM多重病理生理缺陷进行协同干预，已成为优化血糖管理、助力葡萄糖稳态恢复的重要方向。
基础胰岛素与GLP-1RA联合治疗正是这一理念的突出代表，前者直接补充内源性基础胰岛素分泌不足以有效降低FPG，后者则以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素释放，同时带来减重、改善代谢等多重获益，两者机制互补，相得益彰[7-10]。随着基础胰岛素/GLP-1RA周制剂依柯胰岛素司美格鲁肽注射液（IcoSema）的成功问世，这一协同策略被提升至新的高度。在其组分中，依柯胰岛素提供平稳持久的基础胰岛素覆盖，司美格鲁肽则在有效降糖的同时还具有减重、降压、调脂及心肾保护等作用[11-27]，二者合一，实现了对葡萄糖稳态更全面的调控。
COMBINE系列研究为IcoSema的临床应用提供了重要的循证支撑[28-31]。研究证实，无论对于既往使用基础胰岛素、GLP-1RA还是OAD控制不佳的T2DM患者，IcoSema均能实现强效血糖控制，显著提高HbA1c达标率。同时，IcoSema展现出良好的安全性特征，包括较低的低血糖风险，相较于基础胰岛素或基础-餐时胰岛素方案的体重获益以及更低的胰岛素用量。此外，每周一次给药的简化方案，进一步减轻患者的治疗负担，有助于提升治疗依从性与生活质量。值得关注的是，IcoSema已于近日在中国获批上市[34]，为我国接受基础胰岛素或GLP-1RA治疗后血糖控制不佳的T2DM患者提供了一个兼顾疗效、安全性与治疗便利性的优化选择。其在真实世界临床实践中的应用价值，值得期待。
参考文献
1. Han HS, et al. Exp Mol Med. 2016; 48(3): e218.
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27. Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2024; 391(2): 109-121.
28. Mathieu C, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025; 13(7): 568-579.
29. Lingvay I, et al.Diabetologia. 2025; 68(4): 739-751.
30. Billings LK, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025; 13(7): 556-567.
31. 纪立农, 等. COMBINE 4研究：每周一次IcoSema在口服降糖药控制不佳的2型糖尿病患者中，较每日一次甘精胰岛素U100实现更优的血糖控制. CDS2025.
32. Christophe De Block, et al. CGM-Derived Model-Based Postprandial Glucose with IcoSema vs. Other Insulin Regimens–A Post Hoc Analysis of COMBINE 1 and 3. Poster 815. ADA2025.
33. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2026; 49 (Suppl_1): S132-S149.
34.https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20260306153250121.html 2 comments
一、葡萄糖稳态：生理精密调控与T2DM中的失衡
葡萄糖稳态由机体精密调控，以维持重要器官的能量供应与机体健康[1]。生理状态下，人体血浆葡萄糖浓度维持在相对狭窄的范围内，波动于3.1 mmol/L（空腹）至8.9 mmol/L（餐后），日平均水平约5 mmol/L[2]。这一平衡依赖于由大脑、胰腺、肝脏、肠道、脂肪及肌肉组织构成的复杂调控网络，通过多种激素与神经肽的协同作用实现（图1）[3]。胰腺在其中发挥核心作用，通过分泌胰岛素与胰高糖素调节血糖水平[3]。血糖升高时，胰岛β细胞分泌胰岛素，促进肌肉与脂肪等外周组织摄取并利用葡萄糖，同时抑制肝脏葡萄糖输出，从而降低血糖；反之，血糖偏低时，胰岛α细胞分泌胰高糖素，促进肝糖原分解以升高血糖[3]。此外，进食后肠道内的营养物质可刺激L细胞分泌胰高糖素样肽-1（GLP-1），以葡萄糖浓度依赖方式促进胰岛素分泌并抑制胰高糖素分泌，从而维持餐后血糖（PPG）平稳[4]。上述动态调节机制共同维持机体葡萄糖稳态。
图1. 胰腺与多个器官及组织相互作用，共同维持葡萄糖稳态
在T2DM患者中，葡萄糖稳态因多重病理生理缺陷而失衡[5]。主要表现为胰岛β细胞功能进行性下降，导致胰岛素分泌绝对或相对不足；胰岛α细胞功能异常，引起胰高糖素异常分泌，尤其在高血糖状态下仍不当促进肝糖输出；同时肠促胰素效应显著减弱，GLP-1分泌减少或其促胰岛素分泌作用受损。上述改变相互影响，导致空腹血糖（FPG）及PPG持续升高并出现显著波动，进而引发广泛代谢紊乱，损害多器官功能。若不加以干预，将进一步导致心血管疾病、失明、肾功能衰竭等多种并发症[6]。
二、协同增效：基础胰岛素与GLP-1RA联合治疗助力葡萄糖稳态，兼具多重获益
鉴于T2DM发病机制复杂，联合应用不同作用机制的降糖药已成为优化血糖管理的重要策略。其中，基础胰岛素与GLP-1RA的联合治疗基于二者机制上的互补与协同，能够覆盖T2DM多种病理生理缺陷[7-10]。基础胰岛素可弥补内源性胰岛素分泌不足，而GLP-1RA则以葡萄糖依赖方式促进内源性胰岛素分泌、降低胰高糖素分泌、延缓胃排空并增加饱腹感，进一步带来降糖、减重、改善血压及血脂等多重代谢获益。两者联用不仅协同增强降糖效果，有助于维持葡萄糖稳态，还有助于改善多种代谢危险因素。
随着药物研发技术进步，基础胰岛素与GLP-1RA均已进入周制剂时代，将两者合二为一的首个基础胰岛素/GLP-1RA周制剂依柯胰岛素司美格鲁肽注射液（IcoSema）的诞生（图2），为T2DM治疗进一步提供了全新治疗选择。其组分依柯胰岛素能提供平稳持久的基础胰岛素覆盖，确保全天FPG稳定控制[11]。相较基础胰岛素日制剂，在T2DM患者中，依柯胰岛素可实现优效或非劣效的血糖控制，低血糖风险相似[12-16]。另一组分司美格鲁肽不仅能覆盖FPG及PPG控制，还具备减重、降压、调脂及心肾保护、改善代谢等多重临床获益[17-27]。IcoSema每周一次皮下注射，即可控制全天血糖，在强效降糖的同时减少低血糖和体重增加风险，为T2DM患者提供了一种更为简便、有效的管理方案。
图2. IcoSema：依柯胰岛素司美格鲁肽注射液
三、循证支持：COMBINE系列研究证实IcoSema的应用优势
IcoSema在全球范围内开展了多项多中心、随机、开放标签、治疗达标的3期临床试验，全面评估其在不同T2DM患者中的疗效和安全性，为其临床应用提供了坚实证据[28-31]。其中，3a期临床研究COMBINE 1~3已完成并正式发表[28-30]，3b期临床研究COMBINE 4的结果已于2025年CDS年会上首次公布[31]。
1、有效控制血糖，助力维持葡萄糖稳态
有效降低HbA1c：在不同背景治疗的T2DM患者中，IcoSema均展现出良好的降糖效果。在既往使用基础胰岛素的患者中，其HbA1c降幅显著优于基础胰岛素周制剂，优效性确认[28]；与基础-餐时胰岛素方案相似[30]；在既往使用GLP-1RA的患者中，其HbA1c降幅优于GLP-1RA周制剂，优效性确认[29]；在既往使用口服降糖药（OAD）的COMBINE 4研究中，IcoSema组HbA1c降幅高达3.32%，显著优于基础胰岛素日制剂，优效性确认[31]（图3）。
图3. 在不同治疗背景的T2DM患者中，IcoSema均能显著降低HbA1c，提高HbA1c达标率
提高HbA1c达标率及复合达标率：COMBINE 1~4研究结果显示，IcoSema组HbA1c<7%的达标率均显著高于对照组（P均<0.05），其中COMBINE 4研究中HbA1c<7%的达标率高达80.0%。相较于胰岛素治疗，IcoSema组HbA1c<7.0%且无体重增加和不伴有临床意义或严重低血糖的复合终点达标率显著更高（P均<0.0001）（图3）[28-31]。
改善PPG：事后分析结果显示，相较于基础胰岛素周制剂，IcoSema能够显著改善PPG，表现为PPG峰值及餐后90分钟血糖增幅更低（P<0.0001），且恢复至正常血糖的时间更短（P<0.0001）（图4A）；IcoSema与基础-餐时胰岛素治疗的PPG控制水平相似（图4B）[32]。
图4. IcoSema对PPG的控制情况
TIR、TAR、TBR相关表现：COMBINE 1研究中，IcoSema组葡萄糖目标范围内时间（TIR）、葡萄糖高于目标范围时间（TAR）、葡萄糖低于目标范围时间（TBR）均达到ADA指南[33]推荐的控制目标，其中TIR3.9~10.0mmol/L高达75.9%、TAR>10mmol/L为18.4%，显著优于基础胰岛素周制剂[28]。COMBINE 3研究中，IcoSema组TIR3.9~10.0mmol/L为68.9%，与基础-餐时胰岛素组相似；TBR<3.0mmol/L为0.2%，显著低于基础-餐时胰岛素组[30]（图5）。
图5. IcoSema对TIR、TAR、TBR的控制情况
2、体重获益及较低的低血糖风险
在COMBINE 1、3和4研究中，相较于基础胰岛素或基础-餐时胰岛素治疗，IcoSema组体重自基线降低0.79~3.7 kg，相较于对照组优效性均确认（ETD -5.59 kg、-6.72 kg、-4.61 kg，P均<0.0001）；IcoSema组有临床意义或严重低血糖发生率很低（<0.3事件/患者年），显著优于对照组（图6）[28,30,31]。这些结果表明，IcoSema在有效控糖的同时，相较于胰岛素治疗具有体重获益，且减少低血糖发生率。
图6. 相较于胰岛素治疗，IcoSema展现出体重、低血糖及胰岛素剂量优势
研究显示，IcoSema组的平均每周胰岛素剂量显著低于对照胰岛素治疗组（COMBINE 1：182 U vs. 355 U；COMBINE 3：196 U vs. 466 U；COMBINE 4：234 U vs. 360 U）（图6）[28,31]，即IcoSema治疗方案在实现相似或更优血糖控制的同时，节省胰岛素剂量。
4、简化治疗方案，提高患者满意度
与基础胰岛素日制剂或基础-餐时胰岛素每日多次注射方案相比，IcoSema将年注射次数分别从约365次和高达1460次大幅减至52次（图7），进一步减轻患者治疗负担，提升治疗满意度[30,31]。
图7. 相较于基础胰岛素日制剂或基础-餐时胰岛素方案，IcoSema大大减少注射次数
综上所述，COMBINE系列研究证实，对于不同治疗背景的T2DM患者，IcoSema在提供强效血糖控制、提高HbA1c达标率的同时，相较于对照组胰岛素治疗方案还能带来体重获益、减少低血糖风险及降低胰岛素用量，并以每周一次给药的简化方案，改善患者治疗体验与便利性。IcoSema是一种兼具有效性、安全性和便捷性的创新治疗选择，有望为T2DM管理提供更优策略。
专家点评
葡萄糖稳态的维持依赖于胰岛素、胰高糖素及肠促胰素等多种激素的精密协同，对这一生理机制的深入理解，为T2DM治疗策略演进提供了理论基础。在T2DM患者中，胰岛β细胞功能衰退导致的胰岛素分泌不足，与肠促胰素效应减弱共同构成了葡萄糖稳态失衡的重要病理生理基础。因此，针对T2DM多重病理生理缺陷进行协同干预，已成为优化血糖管理、助力葡萄糖稳态恢复的重要方向。
基础胰岛素与GLP-1RA联合治疗正是这一理念的突出代表，前者直接补充内源性基础胰岛素分泌不足以有效降低FPG，后者则以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素释放，同时带来减重、改善代谢等多重获益，两者机制互补，相得益彰[7-10]。随着基础胰岛素/GLP-1RA周制剂依柯胰岛素司美格鲁肽注射液（IcoSema）的成功问世，这一协同策略被提升至新的高度。在其组分中，依柯胰岛素提供平稳持久的基础胰岛素覆盖，司美格鲁肽则在有效降糖的同时还具有减重、降压、调脂及心肾保护等作用[11-27]，二者合一，实现了对葡萄糖稳态更全面的调控。
COMBINE系列研究为IcoSema的临床应用提供了重要的循证支撑[28-31]。研究证实，无论对于既往使用基础胰岛素、GLP-1RA还是OAD控制不佳的T2DM患者，IcoSema均能实现强效血糖控制，显著提高HbA1c达标率。同时，IcoSema展现出良好的安全性特征，包括较低的低血糖风险，相较于基础胰岛素或基础-餐时胰岛素方案的体重获益以及更低的胰岛素用量。此外，每周一次给药的简化方案，进一步减轻患者的治疗负担，有助于提升治疗依从性与生活质量。值得关注的是，IcoSema已于近日在中国获批上市[34]，为我国接受基础胰岛素或GLP-1RA治疗后血糖控制不佳的T2DM患者提供了一个兼顾疗效、安全性与治疗便利性的优化选择。其在真实世界临床实践中的应用价值，值得期待。
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