编者按：去年6月公布的CONFIDENCE研究，首次在2型糖尿病（T2DM）合并慢性肾脏病（CKD）患者中，评估了非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（nsMRA）非奈利酮与钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）恩格列净同步起始联合治疗的疗效与安全性[1]。鉴于其重要临床意义，《国际糖尿病》特邀内分泌领域权威专家进行系列访谈，分享在T2DM相关CKD治疗方面的见解与经验。本期邀请解放军总医院第一医学中心谷伟军教授与北部战区总医院于浩教授，分别从用药后早期估算肾小球滤过率（eGFR）变化的临床意义，以及GLP-1RA亚组分析结果的解读两个角度展开深入分析，以帮助临床医生全面理解该研究价值，并把握非奈利酮的合理应用。

一、科学看待早期eGFR变化：多为可逆性血流动力学调节，长期心肾保护是核心

《国际糖尿病》：CONFIDENCE研究中，同步起始联合治疗早期可能出现eGFR短期下降，请您结合研究谈谈出现这种现象的原因是什么？

谷伟军教授：临床上，应用肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）、SGLT2i及MRA等药物后，常可观察到eGFR早期出现短暂下降。这一变化多反映血流动力学的适应性调节，而非肾脏实质性损伤，且在停药后绝大多数可恢复。CONFIDENCE研究中，同步起始联合治疗组早期出现的eGFR短期下降[1]，同样主要与肾脏血流动力学适应相关，停药后逐渐回升，并未导致肾脏实质性损伤。此外，该研究中同步起始联合治疗较单药治疗的收缩压降幅更明显，停药后均恢复至接近基线水平[1]。eGFR变化与血压变化趋势基本一致，进一步提示早期eGFR变化是药效发挥的常见血流动力学表现，而非肾脏损伤的标志。

《国际糖尿病》：CONFIDENCE研究同样显示，后续用药期间，eGFR水平有所回升并保持稳定。这对于评估两药同步起始联合的疗效和安全性有何启示？

谷伟军教授：CONFIDENCE研究中，非奈利酮与SGLT2i同步起始联合治疗初期虽观察到eGFR轻度下降，但随后eGFR逐渐回升并保持稳定，且在长期随访中显示出显著的肾脏保护作用[1]。FIDELITY研究同样证实，无论治疗1个月后eGFR变化幅度如何，非奈利酮均可持续降低心肾复合终点风险[2]。这提示，早期eGFR下降并不影响其长期临床获益。

因此，CONFIDENCE研究中所观察的非奈利酮与SGLT2i同步联合治疗方案，通过多机制互补，全方位发挥抗炎、抗纤维化作用，在展现良好安全性与耐受性的同时，实现对心肾疾病的长期保护，有效延缓疾病进展。

《国际糖尿病》：临床上遇到患者eGFR短期下降时，通常不会立即停药。请问您在实践中如何管理这类短期eGFR下降的情况？可否分享您的临床处理策略或注意事项？

谷伟军教授：临床实践中，针对联合治疗早期出现的eGFR下降，应结合其下降速度、幅度及临床表现进行综合评估：若eGFR下降<30%，且不伴高钾血症、血容量不足或尿毒症相关症状，通常无需停药，建议继续观察并在2~4周内复查；若eGFR下降>30%，或出现高钾血症、尿毒症症状等临床表现，则需首先排除脱水、感染、肾动脉狭窄等其他影响因素，并根据评估结果酌情减量或暂停用药[3]。

需注意的是，早期eGFR下降多为血流动力学性的可逆改变，并非停药指征。因此，临床医生应在密切监测肾功能和血钾的前提下，鼓励患者坚持治疗，以期获得长期的心肾保护效益[4]。

二、亚组分析：nsMRA+SGLT2i同步起始联合治疗疗效普适，不受基线GLP-1RA使用影响

《国际糖尿病》：CONFIDENCE研究GLP-1RA使用亚组分析结果在2025欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上公布，备受关注。请您介绍该亚组分析的方法和主要结果？

于浩教授：既往FIDELIO-DKD研究探索性亚组分析[5]已显示，无论基线是否使用GLP-1RA，非奈利酮均能较安慰剂显著降低尿白蛋白肌酐比值（UACR），使用组和未使用组降幅分别为37%和31%，表明其肾脏保护作用不依赖于GLP-1RA使用。CONFIDENCE研究预设亚组分析[6]旨在验证非奈利酮与SGLT2i同步起始联合治疗的肾脏保护作用是否同样独立于GLP-1RA使用。

该研究共纳入800例受试者，其中182例（22.8%）基线时已使用GLP-1RA，据此分为两个亚组进行评估，结果显示：

无论基线是否使用GLP-1RA，同步起始联合治疗均显著降低UACR，且优于任一单药治疗：在未使用GLP-1RA亚组中，联合治疗UACR降幅达56%，显著高于非奈利酮单药（37%）和恩格列净单药（33%）；在使用GLP-1RA亚组中，联合治疗UACR降幅为51%，亦显著高于两单药治疗（34%和36%）。

同步起始联合治疗相较单药治疗的额外获益幅度在两组间相似：在基线使用GLP-1RA亚组中，联合治疗较非奈利酮或SGLT2i单药分别多降低UACR达25%与23%，与未使用GLP-1RA亚组结果相近，统计检验未显示显著交互作

安全性良好：同步起始联合治疗与GLP-1RA联用未出现新的安全问题。高钾血症发生率在是否使用GLP-1RA亚组间无统计学差异，使用组为9%，未使用组为9.5%，与整体安全性分析人群的9.3%一致；其他安全性事件发生率在两组间亦无显著差异。

《国际糖尿病》：GLP-1RA亚组分析证实基线是否使用GLP-1RA不影响联合治疗效果，其临床意义何在？是否提示今后更多联合方案的可能性？

于浩教授：此项亚组分析主要带来以下两方面启示：

首先，结果支持同步起始联合治疗具有普遍适用的临床获益。无论基线是否使用GLP-1RA，T2DM相关CKD患者均能从非奈利酮与SGLT2i同步起始联合治疗中获得额外心肾保护。

其次，该分析为未来探索更多联合治疗方案提供了参考依据。非奈利酮、SGLT2i和GLP-1RA通过不同机制发挥心肾保护作用，既往荟萃分析提示联合用药可能获益更大。本次分析进一步证实，非奈利酮与SGLT2i同步起始联合治疗的疗效和安全性不受GLP-1RA使用的影响，为今后多种心肾获益支柱药物的联合应用提供了参考。

三、结语

CONFIDENCE研究证实，非奈利酮与SGLT2i同步起始联合治疗后出现的早期eGFR下降，多为可逆性血流动力学适应，并不影响后续长期心肾获益。其亚组分析进一步提示，无论患者基线是否使用GLP-1RA，该联合治疗方案均能带来显著肾脏获益。这提示临床医生，应积极考虑以机制互补为基础的同步起始联合策略，并在保障监测的前提下，推动患者长期规范治疗，以最大化心肾获益。未来，多种具有心肾保护作用的药物联合应用，必将成为T2DM相关CKD管理的重要方向，推动疾病管理进入多靶点协同增效的新时代。

参考文献：

1. Agarwal R, et al. N Engl J Med. 2025; 393(6): 533-543.

2. Navaneethan SD, et al. Kidney Int. 2025; 108(1): 136-144.

3. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. Kidney Int. 2024; 105(4S): S117-S314.

4. Agarwal R, et al. J Am Soc Nephrol. 2022; 33(1): 225-237.

5. Rossing P, et al. Diabetes Obes Metab. 2022; 24(1): 125-134.

6. Agarwal R, et al. Simultaneous initiation of finerenone and empagliflozin by baseline glucagon-like peptide-1 receptor agonist use: a prespecified analysis of CONFIDENCE. LBA-33. EASD 2025.

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