编者按：糖尿病视网膜病变是2型糖尿病最常见也最具致残性的微血管并发症之一。长期以来，血糖、血压、血脂和病程被视为决定其发生与进展的核心因素。然而，在临床实践中，即便代谢指标控制相近，患者之间的视网膜结局仍存在显著差异，这提示仍有尚未被充分识别的风险维度。昼夜节律是近年来逐渐进入代谢病研究核心视野的重要概念。它不仅调控睡眠-觉醒节律，也深度参与胰岛素分泌、炎症反应、激素节律和能量代谢。近期一项发表在Diabetologia杂志的研究结果表明[1]，经常晚睡的2型糖尿病患者血糖控制更差，且糖尿病视网膜病变的发病和/或进展风险更高。

研究背景：为什么要关注2型糖尿病患者的“作息偏好”？

糖尿病视网膜病变是一种主要由长期高血糖引起的视网膜微血管病变，是糖尿病最常见的慢性并发症之一，也是导致视力损害和失明的重要原因。大量研究表明，糖尿病病程延长、血糖控制不佳以及收缩压升高，都会显著增加糖尿病视网膜病变的发生和进展风险。尤其在2型糖尿病患者中，长期HbA1c水平的改善，与视网膜病变风险的降低密切相关，因此，早期识别危险因素并进行综合干预，对于预防视网膜病变具有重要意义。

除传统代谢因素外，生活方式相关因素在糖尿病视网膜病变的发生和进展中同样发挥着不可忽视的作用。吸烟、不健康的饮食习惯以及缺乏规律运动，会增加视网膜病变风险；相反，保持规律运动、健康饮食和适度饮酒则可能具有一定保护作用。此外，睡眠障碍在2型糖尿病人群中十分常见，而睡眠不足不仅会加重胰岛素抵抗，还可能通过增强炎症反应，进一步促进糖尿病并发症的发生。与此同时，抑郁状态也被认为与糖尿病视网膜病变的进展相关，提示心理与行为因素可能通过多重路径影响疾病结局。

晨型–夜型特质反映了个体睡眠–觉醒及日常活动时间安排的差异，其形成主要受内源性生物钟和环境因素共同调控。在现代社会中，人工光照延长、作息不规律和夜间进食普遍存在，容易导致生物昼夜节律与实际行为节律之间的不匹配，尤其在作息偏晚的夜型人群中更为明显。夜型人群往往更容易晚睡晚起、夜间进食、体力活动不足，并伴随体重指数升高和代谢异常风险增加。在2型糖尿病患者中，由于本身存在胰岛素分泌受损和更严重的胰岛素抵抗，这种节律失衡可能对血糖管理产生更不利的影响。基于这些观察，有理由推测，夜型作息的2型糖尿病患者可能更容易发生糖尿病微血管并发症。与此同时，视网膜本身在昼夜节律调控中具有关键作用，其局部节律紊乱可能直接参与糖尿病视网膜病变的发生和进展。在此背景下，有必要系统评估时型差异等生活方式因素，对糖尿病视网膜病变及长期血糖控制的潜在影响。

研究设计

本研究为一项前瞻性观察性队列研究，纳入了731例日本2型糖尿病门诊患者，所有受试者均无明确心血管疾病史。研究对象于2013年~2014年间入组，随后接受了长达约10年的随访，中位随访时间为7.56年（四分位距6.04~7.95年）。研究期间，患者接受常规糖尿病治疗，用药不受研究方案限制，视网膜结局由眼科医生在常规临床实践中评估。

研究采用晨型-夜型问卷（MEQ）评估昼夜节律类型。该量表总分范围为16~86分，得分越低表示越偏向夜型时型，得分越高表示越偏向晨型时型。与多数仅基于基线测量的研究不同，本研究在基线、第2年及第5年重复测量MEQ，并计算从基线至终点或随访结束期间的长期平均MEQ得分，以反映个体稳定的节律特征而非短期状态。

研究的主要结局为糖尿病视网膜病变的复合终点，包括视网膜病变的新发或既有病变的分级进展。所有诊断均基于标准眼底检查，由受训眼科医生完成，并要求在连续两次检查中确认，以最大限度降低误判风险。统计分析采用Cox比例风险模型，逐步校正年龄、性别以及与视网膜病变相关的代谢和用药因素。

研究结果：夜型作息显著增加糖尿病患者视网膜病变风险

在中位随访7.56年（四分位距6.04~7.95年）的观察期间，731例2型糖尿病患者中共有57例（7.8%）达到糖尿病视网膜病变复合终点，其中包括视网膜病变的新发或既有病变的分级进展。研究开始时，36.7%的受试者已存在不同分期的糖尿病视网膜病变。按人年计算，视网膜病变的新发率为10.1/1000人年，进展率为16.8/1000人年。与未发生终点者相比，发生复合终点的患者在基线时HbA1c水平显著更高（7.72% vs.6.90%，P<0.001），总胆固醇、LDL胆固醇及尿白蛋白排泄量均显著升高，同时使用磺脲类药物和胰岛素的比例更高，而α-葡萄糖苷酶抑制剂使用比例更低。在生活方式因素中，达到终点者的MEQ得分显著低于未达到终点者（55.4±7.7vs.57.6±7.3，P=0.035），提示糖尿病视网膜病变受试者其整体节律更偏向夜型。

在Cox比例风险模型分析中，长期平均MEQ得分与糖尿病视网膜病变复合终点呈显著负相关。在仅进行粗模型和年龄、性别校正模型中，该关联即已显现。在进一步纳入HbA1c、总胆固醇、eGFR、尿白蛋白排泄量（log UAE）以及磺脲类药物、胰岛素、α-葡萄糖苷酶抑制剂、他汀类和抗血小板药物使用情况后，长期平均MEQ得分仍然与复合终点显著相关（HR=0.95，95%CI：0.91~0.99，P=0.012）。这意味着MEQ得分每增加1分，视网膜病变发生或进展风险降低约5%。在进一步的敏感性分析中，研究者依据长期平均MEQ得分三分位数将受试者分为“夜型”（≤55.0分）、“中间型”（55.0~60.7分）和“晨型”（>60.7分）。在完全校正模型中，与中间型相比，夜型时型人群发生视网膜病变复合终点的风险增加2.29倍（95%CI：1.15~4.55，P=0.024）；与晨型相比，其风险增2.09倍（95%CI：1.05~4.13）。趋势分析显示，随着MEQ得分降低，视网膜病变风险呈线性升高。

在代谢参数的纵向分析中，不同昼夜节律组在随访期间表现出显著不同的血糖控制轨迹。混合效应模型结果显示，与中间型相比，夜型人群在随访第2、3、4、6及第8年HbA1c升高幅度显著更大；与晨型相比，在第3、4、7及第8年差异亦达到统计学显著性。以第8年为例，夜型组HbA1c较基线平均升高4.68 mmol/mol（0.43%），而中间型和晨型组分别升高1.95 mmol/mol（0.18%）和1.98 mmol/mol（0.18%）。尽管随访期间三组降糖药物使用比例均逐步上升，且夜型组胰岛素使用增加更为明显，但其HbA1c控制劣势仍持续存在。进一步分析显示，即使在Cox模型中用“长期平均HbA1c”替代基线HbA1c，MEQ得分与视网膜病变复合终点之间的负相关关系仍然保持显著（HR=0.95，95%CI：0.91~0.99），提示夜型节律对视网膜病变风险的影响并非完全由血糖控制差异所解释。

研究讨论：昼夜节律失衡如何塑造视网膜结局

本研究的重要启示在于，夜型节律与糖尿病视网膜病变之间的关联并不完全依赖于血糖控制水平。视网膜不仅是昼夜节律信息的感受器，也具有自主的节律调控能力。昼夜节律紊乱可能通过诱发局部慢性炎症、氧化应激和血–视网膜屏障功能障碍，直接促进视网膜微血管损伤。此外，既往研究显示，糖尿病视网膜病变患者存在褪黑素分泌节律异常以及感光神经节细胞功能受损，这可能进一步加重中枢与外周节律错位，形成恶性循环。

从行为层面看，夜型人群在本研究中表现出一系列不利的生活方式特征，包括更晚的就寝和起床时间、晚餐和早餐时间延后、夜宵更频繁、睡眠时间更短、睡眠质量更差以及体力活动水平更低。这些行为特征在多个随访时间点保持稳定，提示其并非短期波动，而是长期节律模式。进餐时间延迟和夜间能量摄入增加已被证实可加重餐后高血糖和代谢负担，这些因素可能与节律失衡共同作用，加速视网膜病变进程。

在临床意义上，这项研究提示昼夜节律可能是一个此前被忽视但具有潜在可干预价值的风险维度。对2型糖尿病患者而言，夜型节律不仅意味着更难控制的血糖轨迹，也可能预示着更高的微血管并发症风险。将作息节律、睡眠与进餐时间纳入糖尿病综合管理框架，或有助于更早识别高风险人群，并为个体化干预提供新的切入点。

结语

该研究结果表明，在2型糖尿病人群中，夜型昼夜节律与糖尿病视网膜病变的发生和进展风险显著升高，并且这一关联在很大程度上独立于血糖控制水平。调整 2 型糖尿病患者的时型可能有助于预防糖尿病视网膜病变的发病和进展，并改善包括糖代谢在内的代谢参数。

参考文献
1.Tokoro MF, et al.Diabetologia. 2026 Feb;69(2):504-514. doi: 10.1007/s00125-025-06590-5. Epub 2025 Oct 24. PMID: 41134330. 2 comments