编者按

妊娠糖尿病（GDM）不仅是孕期常见的代谢并发症，更是女性未来罹患2型糖尿病（T2DM）的重要预警信号。尽管指南推荐产后定期筛查，但实际依从性低，亟需简便、经济且具有病理生理意义的早期预测工具。Gynecol Endocrinol发表的一项题为“Neutrophil/albumin ratio positively associates with type 2 diabetes mellitus risk in women with prior gestational diabetes mellitus: moderation by body mass index”的研究，基于美国NHANES全国代表性数据库，首次系统探讨了中性粒细胞/白蛋白比值（NAR）在有GDM史女性中对T2DM风险的预测价值。研究发现：NAR升高与T2DM风险显著相关，尤其在超重人群（BMI 25~30 kg/m2）中效应最为突出，风险增幅超过2倍。基于此，本文将对该研究进行深入解读，以飨读者！

研究背景

GDM是孕期最常见的代谢紊乱之一，显著增加女性未来患T2DM的风险，研究发现产后10~20年内风险升高7～10倍，累计发病率可达2.6%～70%。其向T2DM进展的核心机制在于胰岛素抵抗持续恶化与β细胞功能衰退之间的失衡。尽管孕期胰岛素抵抗属生理性适应，但产后若叠加肥胖、慢性炎症等因素，可能阻碍代谢恢复，并通过免疫激活与“代谢记忆”加速T2DM发生。

目前指南建议GDM女性在产后4~12周行OGTT筛查，此后每1–3年复查血糖或HbA1c。然而，现有检测依从性低，亟需简便、可及的预测工具。近年研究强调，慢性低度炎症与代谢失调共同驱动T2DM发生，提示兼具炎症与代谢信息的新型生物标志物具有重要价值。中性粒细胞/白蛋白比值（NAR）正属此类指标：中性粒细胞参与胰岛素抵抗和慢性炎症，白蛋白则具抗氧化与抗炎作用，反映营养与代谢状态。NAR成本低、易获取，已在心衰、脂肪肝等疾病中展现预测潜力，但尚未用于GDM后T2DM风险评估。

本研究旨在探讨NAR与有GDM史女性T2DM风险的关联，并通过分析其与HOMA-IR（胰岛素抵抗）和HOMA-β（β细胞功能）的关系，揭示其潜在病理生理机制，为早期干预提供新靶点。

研究方法

研究设计与人群

本研究基于2009~2018年美国国家健康与营养调查（NHANES）数据库，在49 286例参与者中，通过GDM病史问卷筛选出843例有妊娠糖尿病史的女性；排除当前妊娠（n=22）、缺乏T2DM诊断指标（HbA1c或空腹血糖，n=18）及缺失中性粒细胞或白蛋白数据者（n=21）后，最终纳入782例。样本量经G*Power计算（效应量d=0.5，α=0.05，功效=0.95），最低需220例，本研究满足要求。

变量定义与计算：

NAR=中性粒细胞计数（103/μL）/白蛋白（g/dL）

HOMA-IR=[空腹血糖（mmol/L）×空腹胰岛素（μU/mL）]/22.5

HOMA-β=[空腹胰岛素×20]/[空腹血糖-3.5]

T2DM诊断：HbA1c≥6.5%或空腹血糖≥7.0 mmol/L

协变量：

包括人口学（年龄、种族、教育、贫困收入比PIR、BMI）、生活方式（吸烟、饮酒）、共病（高血压）及实验室指标（如WBC、ALT、AST、HDL-C、肌酐等）。吸烟与饮酒状态依据标准NHANES问卷定义；高血压基于自报诊断。

统计分析：

连续变量以中位数[Q1, Q3]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；分类变量以n(%)表示，采用卡方检验。多元Logistic回归用于评估NAR与T2DM关联：模型1调整肝肾功能及炎症相关指标（ALT、WBC、Hb、尿酸、BUN、HDL-C）；模型2进一步调整人口学与临床因素（年龄、BMI、PIR、种族、教育、高血压）。为避免共线性，未将NAR组成成分（中性粒细胞、白蛋白）及T2DM诊断指标纳入同一模型，并通过方差膨胀因子（VIF<10）筛查多重共线性。

采用限制性三次样条（RCS）探索NAR与T2DM的非线性关系；中介分析（Python pingouin）检验HOMA-IR/HOMA-β的潜在中介作用；交互作用分析评估BMI、年龄等因素的修饰效应。敏感性分析排除175例使用降糖药物者。所有分析使用Python 3.9与SPSS 22.0完成，P≤ 0.05视为显著。缺失数据通过随机森林插补。

研究结果

本研究纳入545例无T2DM和237例T2DM参与者。如表1所示，两组在年龄、PIR、BMI、种族、教育水平、高血压及多项实验室指标（包括ALT、白细胞、中性粒细胞、白蛋白、NAR、HbA1c、空腹血糖、HDL-C、BUN、尿酸等）上存在显著差异。根据预设方案，NAR及其组成成分（中性粒细胞、白蛋白）以及T2DM诊断指标（HbA1c、空腹血糖）未纳入后续分析。其余14个协变量经共线性检验（VIF < 10），均无多重共线性，适合用于多变量模型。

NAR与T2DM的关联

单变量分析显示，NAR是T2DM的显著风险因素（粗模型：OR=1.649，95% CI:1.181~2.309，P=0.003），即NAR每增加1单位，T2DM风险升高约64.9%。然而，在调整实验室指标（模型1）及人口学与共病因素（模型2）后，该关联不再显著（OR=2.042和1.398，P均>0.05），提示协变量可能削弱其独立效应。

敏感性分析排除接受降糖治疗者（n=175）后，粗模型中NAR仍显著关联T2DM（OR=1.701，95% CI: 1.057～2.708，P=0.026），而调整后模型中关联仍不显著（模型1：OR=1.851，P=0.305；模型2：OR = 1.396，P=0.220），表明降糖治疗对NAR与T2DM关系无显著影响。

调整模型1中无显著关联的机制探讨

针对模型1中NAR与T2DM关联不再显著的现象，课题组提出两个假设：（1）NAR与T2DM存在未被识别的非线性关系；（2）NAR的效应通过其他变量中介。限制性三次样条（RCS）分析显示，无论是否调整协变量，NAR与T2DM均呈线性关系（非线性检验P>0.05；图1A–B），排除了非线性解释。

进一步中介分析聚焦于与NAR和T2DM均相关的实验室指标（白细胞、红细胞、HDL-C）。结果显示，NAR对T2DM的影响完全由RDW和HDL-C介导，提示其作用主要通过炎症与脂代谢通路间接实现。

图1. NAR与T2DM之间的RCS分析

调整模型2中无显著关联的机制探讨

针对模型2中NAR与T2DM关联不显著的现象，课题组提出两个假设：（1）因PIR和BMI缺失导致样本量减少、统计效能下降；（2）NAR可能与年龄、BMI、种族或高血压存在交互作用。为验证假设1，采用随机森林法填补缺失数据后重新分析，NAR在模型2中恢复显著性（OR=1.559，95% CI: 1.059~2.297，P=0.024）。针对假设2，按年龄（<45 vs. ≥45岁）和BMI（<25、25–30、≥30 kg/m2）分组进行交互作用分析。结果显示，仅NAR与BMI存在显著交互作用（P=0.027）。

亚组分析进一步表明，该关联仅在BMI 25~30 kg/m2人群中显著（OR=3.086，95% CI: 1.378~7.129，P=0.007），提示在此超重亚组中，NAR每增加1单位，T2DM风险升高逾2倍。

NAR通过HOMA-IR介导T2DM风险

鉴于胰岛素抵抗（以HOMA-IR衡量）是T2DM的核心机制，且BMI在NAR与T2DM间存在交互作用，课题组进一步分析NAR与HOMA-IR/HOMA-β在不同BMI亚组中的关联。在782例参与者中，367例具备空腹胰岛素数据。基线比较显示，该子集与其他人群在人口学及临床特征上无显著差异，提示无明显选择偏倚。线性回归显示，NAR与HOMA-IR的关联仅在BMI 25~30 kg/m2组显著（β=2.22，95% CI: 0.653~3.787，P=0.007），而与HOMA-β无显著相关性。中介分析进一步证实，在该BMI范围内，HOMA-IR完全介导NAR对T2DM风险的影响（间接效应=0.165，95% CI: 0.068~0.382，P=<0.001）。

研究讨论

本研究发现，在有GDM史的女性中，NAR与T2DM风险显著正相关。该关联完全由红细胞分布宽度（RDW）和HDL-C介导，提示NAR可能通过慢性炎症与脂代谢紊乱促进胰岛素抵抗。此外，BMI显著修饰这一关系：仅在超重人群（BMI 25~30 kg/m2）中，NAR与T2DM风险显著相关（OR>3），且其效应完全通过HOMA-IR介导，凸显该亚组中炎症-胰岛素抵抗轴的关键作用。

NAR的独特优势在于整合了先天免疫活性（中性粒细胞）与营养/代谢稳态（白蛋白），较传统炎症标志物更能反映“营养-炎症失衡”这一T2DM核心病理特征。加之其基于常规、低成本的血常规与生化检测，NAR在资源有限环境中具有潜在筛查价值，或可纳入产后T2DM风险分层模型。

数据源自NHANES横断面调查，依赖自报GDM史，存在回忆偏倚；T2DM诊断未充分考虑降糖药物使用；缺乏发病时间、PCOS、糖耐量异常等关键协变量；且无法确立因果关系。未来需前瞻性研究验证NAR的预测效能及生物学机制。

结语

本研究表明，NAR升高与有妊娠糖尿病病史个体发展为T2DM风险的增加独立相关。机制分析表明，这种关联可能通过NAR对HDL-C代谢的调控作用介导。重要的是，BMI显著改变NAR与T2DM易感性的关系，在超重人群中观察到最强效应（25kg/m2≤BMI<30kg/m2）。在该特定人群中，NAR主要通过增强胰岛素抵抗加重T2DM风险，这一点由HOMA-R的介导作用可见一斑。这些发现凸显了NAR作为高风险人群中T2DM风险分层的潜在生物标志物，并强调代谢异质性在个性化糖尿病预防策略中的重要性。未来，课题组需要通过前瞻性或干预性研究验证有妊娠糖尿病病史个体中T2DM的NAR值。

参考文献1.Chen YF, et al. Gynecol Endocrinol. 2026 Dec 31;42(1):2607806. 

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