研究背景：女性为什么更容易痴呆？激素一生的变化或是关键！
随着全球老龄化加速，痴呆患病率正显著上升，预计到2050年，患病人数将达到约1.5亿。痴呆以记忆和认知功能持续衰退为特征，不仅严重影响患者生活自理能力，也对社会、医疗与经济系统带来巨大压力。为减轻疾病负担，《柳叶刀》委员会已明确了14种可用于痴呆预防的可控危险因素，目前医学界也在持续开展大量研究，旨在量化各类风险决定因素，为痴呆的预防及临床管理策略制定提供依据。
其中，糖尿病是已知的重要危险因素，会显著提高老年人发生痴呆的风险，而女性尤其值得关注。与男性相比，老年女性更易同时罹患糖尿病与心血管疾病，使得其神经退行性疾病风险进一步叠加。然而，糖尿病本身只能解释痴呆总体风险中有限的一部分，这提示还存在其他与女性生理特征高度相关的关键因素。
近年来，女性激素在脑健康中的作用逐渐受到重视。初潮年龄、绝经时间、生育次数、生育期长短等生殖史指标，可反映女性一生中内源性雌激素暴露水平，而激素避孕与激素替代治疗则代表外源性雌激素补充。已有研究提出雌激素可能具有神经保护效应，但相关结论尚存争议，而且多基于无糖尿病人群。因此，本研究目的是明确这些生殖与激素因素是否与2型糖尿病绝经后女性的痴呆风险存在特异性关联，以为这一高危人群的风险评估与预防提供更具性别针对性的依据。
研究设计与方法：韩国超15万例2型糖尿病绝经后女性的大规模数据分析
本研究基于韩国国民健康信息数据库（NHID），该数据库整合了全国医疗保险理赔数据和常规健康体检信息，覆盖韩国全体参保居民，包含人口学特征、诊断编码、处方记录、体检指标及生活方式问卷结果。本研究从数据库中筛选出2009年完成健康体检和癌症筛查、年龄≥40岁且已确诊2型糖尿病的女性。依据生殖信息完整性、绝经状态、子宫切除史、初潮与绝经年龄是否异常、以及基线前后是否确诊痴呆等条件进行严格排除后，最终纳入159 751 例绝经后女性作为研究对象。
生殖史数据均来自标准化自填问卷，用于评估终生内源性及外源性雌激素暴露水平。其中，初潮年龄分为 ≤12岁、13~14岁、15~16岁、≥17岁；绝经年龄分为＜40岁、40~44岁、45~49岁、50~54岁、≥55岁；生育期定义为从初潮到绝经的年限，并分为＜30年、30~34年、35~39年、≥40年；生育次数分为未生育、1次生育、≥2次生育；母乳喂养累计时长分为 从未、＜6个月、6~12个月、≥12个月。此外，还收集外源性激素暴露情况：激素替代治疗（HRT）使用时长分为从未、＜2年、2~5年、≥5年；口服避孕药（OC）使用时长分为从未、＜1年、≥1年。研究同时整合体检测量数据，包括BMI、血糖、血脂等指标，并采用诊断编码识别高血压、血脂异常、慢性肾病、抑郁与卒中等合并症；生活方式包括吸烟、饮酒及规律运动状态。本研究主要终点为新发痴呆，包括阿尔茨海默病、血管性痴呆及其他类型痴呆。
研究结果：生育期越短、雌激素暴露越少显著增加2型糖尿病绝经后女性痴呆风险
该研究共纳入159 751例确诊2型糖尿病的绝经后女性，中位随访8.3年（IQR：8.0~8.7年），其间共确诊24 218例全因痴呆，其中18 819例阿尔茨海默病（AD）和2743例血管性痴呆（VaD）。研究对象平均年龄为64.5±8.0岁，平均初潮年龄16.4±1.6岁，平均绝经年龄 50.0±4.2岁，平均生育期为33.6±4.5年。多数患者使用＜3种口服降糖药（71.4%），另有28.6%使用≥3种口服药或胰岛素。与无痴呆组相比，痴呆患者年龄更大（68.9vs. 63.3岁）、BMI更低（24.5vs. 25.0 kg/m2），高血压比例更高（74.2%vs. 70.0%），慢性肾病比例显著增高（17.8%vs. 12.4%），抑郁症（8.7%vs. 5.7%）与卒中（10.4%vs. 7.4%）也更常见。此外，痴呆组初潮更晚（16.6vs. 16.3岁），绝经更早（49.3vs. 50.1岁），生育期更短（32.7vs. 33.9年），HRT使用率明显偏低（11.9%vs. 14.9%）。
在多变量Cox回归分析中，生殖激素暴露指标与全因痴呆风险呈稳定关联。与初潮≤12岁者相比，初潮≥17岁者痴呆风险升高约16%；与绝经年龄50~54岁者相比，绝经＜40岁者痴呆风险增加20%~30%。生育期具有清晰的剂量反应关系：生育期≥40年者相较＜30年者，痴呆风险降低27%（HR=0.73，95%CI：0.69~0.78）。在生育次数方面，仅生育1次的女性风险最低，相较未生育者降低27%（HR=0.73，95%CI：0.61~0.87）。相反，母乳喂养≥12个月者风险升高19%（HR=1.19，95%CI：1.08~1.31）。外源性激素暴露方面，OC使用≥1年者风险下降10%（HR=0.90，95%CI：0.85~0.95），HRT使用≥5年者下降17%（HR=0.83，95%CI：0.74–0.92），提示适当激素补充可能发挥神经保护作用。
痴呆亚型分析显示，趋势整体一致。生育期≥40年者阿尔茨海默病风险显著降低27%（HR=0.73，95%CI：0.68~0.78）；血管性痴呆风险亦降低19%（HR=0.81，95%CI：0.68~0.97）。虽然OC与HRT使用同样呈现风险下降趋势，但在VaD中未达到统计学显著性。敏感性分析结果一致，在排除HRT/OC使用者、排除未生育者等条件下，生殖因素与痴呆风险的关联仍然稳健存在。亚组分析显示，这种关联在使用＜3种口服降糖药者中更显著（交互作用 P=0.018），提示当代谢损害较轻时，雌激素保护效应更为明显。
研究讨论：从生殖到认知：激素链条影响女性脑衰老轨迹
在这项针对2型糖尿病绝经后女性开展的大规模长期队列研究中，研究发现，更长的生育期与全因痴呆（包括阿尔茨海默病和血管性痴呆）发病风险降低显著相关。值得注意的是，生育期与痴呆风险的负相关关系在糖尿病治疗强度较低（即使用抗糖尿病药物数量＜3 种）的女性中更为显著。此外，延长母乳喂养时长（即处于内源性低雌激素暴露状态的时间延长）会增加痴呆风险，而长期使用口服避孕药或激素替代治疗（属于外源性雌激素暴露）则可降低痴呆风险。因此，女性终生的内源性和外源性雌激素暴露均与痴呆风险密切相关，这一点在认知功能受损风险较高的糖尿病女性中尤为突出。
2型糖尿病绝经后女性的生育期与痴呆风险之间的关联，可能不同于普通人群。糖尿病以胰岛素抵抗、血管功能异常及慢性炎症为主要特点，而这些病理变化可能与雌激素缺乏相互叠加，加速神经退行性损伤。生育期较短意味着终生雌激素暴露时间不足，可能进一步放大糖尿病相关的不利影响，从而促进认知功能衰退。本研究强调，在制定痴呆预防策略时，应重视性别特异性的内分泌因素，特别关注2型糖尿病绝经后女性这一风险叠加人群。随着老年女性糖尿病患病率上升，将生殖史与代谢危险因素结合评估，有望优化痴呆风险管理。胰岛素及IGF-1通路不仅影响糖代谢，还会作用于生殖轴，导致排卵障碍甚至不孕；而初潮过早常与肥胖及胰岛素抵抗等代谢异常相关，并增加成年后糖尿病风险。尽管本研究未直接验证因果路径，但结果显示，生殖因素与代谢状况的交互作用可能在认知衰退过程中发挥重要影响。
在产次方面，该研究发现，仅生育1次的女性痴呆风险最低，而未生育和多次生育者风险均升高。未生育可能与潜在的内分泌异常或慢性疾病有关，而这些状况也会提高认知功能受损的易感性。同时，生育次数还可能受到社会及个人因素影响，这些非生物学因素也可能参与其中。相反，多次妊娠和哺乳会延长排卵抑制期，使终生内源性雌激素暴露量减少，从而增加痴呆风险。
该研究还观察到母乳喂养时长与痴呆风险呈正相关。母乳喂养会通过抑制下丘脑-垂体-卵巢轴，使机体处于低雌激素状态，导致内源性雌激素水平下降。因此，延长母乳喂养时长可能会进一步减少终生雌激素累积暴露量。这一结果与“雌激素缺乏可能不利于认知健康”的假设相一致，也提示在健康倡导中应更加关注长期哺乳对认知受损的潜在影响。
外源性激素使用方面，口服避孕药和激素替代治疗在不同人群中呈现差异效果。早期或中年启动激素治疗者可能更易获益，而老年糖尿病女性或合并血管病变者则可能面临更高风险，这提示治疗时机、剂量及个体代谢与血管健康状况均十分关键。因此，在临床实践中应结合患者的整体健康状况制定个体化的激素治疗策略，以平衡潜在益处与风险。
此外，雌激素的神经保护作用已被多种生物学机制所支持，包括改善突触可塑性、减轻炎症反应和氧化应激、维护线粒体功能等。终生雌激素暴露减少，可能加速认知退化。本研究结果进一步验证了这一点，并显示在糖尿病女性这一高风险群体中同样成立。值得注意的是，生育期与痴呆风险的关联在糖尿病治疗强度较低的女性中更为明显，这可能是因为疾病负担相对较重者，代谢和血管损伤已占主导地位，从而掩盖了雌激素的保护作用。相反，当代谢状态尚处可控范围时，内源性雌激素的有益影响更容易体现。
结语
该研究表明，生育期较短及终生雌激素累积暴露量不足，均会升高2型糖尿病绝经后女性的痴呆风险。这一发现凸显了生殖史在该高危人群痴呆风险评估中的重要性，同时也为制定风险降低策略提供了参考，包括为特定糖尿病女性群体审慎制定个体化激素治疗方案。未来需开展前瞻性研究，纳入激素水平检测、血糖生物标志物及神经影像学检查，以阐明潜在机制，并为2型糖尿病女性制定个性化的痴呆预防策略提供指导。
参考文献：1.Yu J, Cho JH, Han K, Park YM, Lee SH. 2025 Dec 5:dc251961. doi: 10.2337/dc25-1961.
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