编者按：临床研究中的基线特征是重要的研究结果之一，有研究发现HbA1c基线特征对心脏病患者的心血管事件具有一定的预测价值[1]。那么对于2型糖尿病患者而言，是否也能通过相关的基线特征，预测患者的疗效和预后情况？今年中华医学会糖尿病学分会（CDS）大会公布了多项最新研究成果，其中关于葡萄糖依赖性促胰岛素多肽/胰高血糖素样肽1双受体激动剂（GIP/GLP-1RA）在2型糖尿病患者中临床研究的基线特征研究同样备受关注，研究结果表明[2-4]，通过β细胞功能、年龄、糖尿病病程、HbA1c等基线特征可以提前获悉患者的降糖、减重等代谢获益情况。《国际糖尿病》特邀北京大学人民医院纪立农教授为我们深度分享这一前沿进展！

机制独特 Tirzepatide可带来多重获益

随着肥胖人群的增加，糖胖病的比例也明显增加。中国3B研究发现，约有60%的2型糖尿病患者属于肥胖或超重（依据中国体质指数标准）[5]。这类糖尿病患者不仅血糖控制不佳，而且还可能伴有与体重增加相关的血压、血脂异常和脂肪肝等问题，并且发生心脑血管疾病和肿瘤的风险也明显增加[5,6]。所以针对具有糖胖病的2型糖尿病患者，一方面要让血糖长期达标，控制微血管等并发症风险[7]；另一方面也要降低体重，以减少肥胖和超重相关的临床不良事件[7]。现在已经出现了能够同时降糖减重的新型靶向药物（如GLP-1受体激动剂或GIP/GLP-1双受体激动剂），也获得了2024版美国糖尿病指南推荐[8]。今年美国糖尿病学会（ADA）、欧洲糖尿病研究协会（EASD）、中华医学会糖尿病学分会（CDS）等国内外顶级会议均报道了GIP/GLP-1双受体激动剂的最新研究进展。那么这类药物有何特点，从而受到广泛关注？

从机制方面而言，Tirzepatide能够同时激动GIP和GLP-1两种天然肠促胰素受体，通过两者机制的协同互补实现聚力效应[9]，从而改善β细胞对葡萄糖的敏感性[10]，促进胰岛素分泌，同时能够抑制胰高血糖素分泌，更强地发挥肠促胰素效应[11]。Tirzepatide还能改善脂肪组织功能并潜在减少异位脂肪沉积，因而也能改善全身胰岛素敏感性及血脂情况[12]。此外，Tirzepatide还可能作用于中枢神经系统[13]以调节机体的能量代谢。

从临床获益来看，既往SURPASS系列III期临床试验（SURPASS1-5）结果证实[14-18]，3个剂量的Tirzepatide（5 mg，10 mg，15 mg）在糖化血红蛋白（HbA1c）和体重方面的降幅均优于对照组。Tirzepatide还进行了以中国人群为主的SURPASS-AP-Combo研究[19]，结果表明，第40周Tirzepatide组受试者的HbA1c较基线降低2.24%~2.49%，显著优于甘精胰岛素组（降低0.95%）；而且第40周Tirzepatide组患者的体重较基线可降低5.0 kg～7.2 kg，但甘精胰岛素组体重却增加1.5 kg。研究中各组未报告严重低血糖事件，总体安全性和耐受性良好。总之，相对于安慰剂或对照组（司美格鲁肽/德谷胰岛素/甘精胰岛素）[14-19]，Tirzepatide在2型糖尿病（T2D）中均可显著降低HbA1c及体重，同样也能为中国人群带来获益。

了解基线特征 提前洞悉患者未来获益

上述多项研究表明，Tirzepatide可为患者带来多重临床获益。那么在患者开始治疗时，是否能够通过相关数据（如基线特征等），提前预测患者的具体疗效呢？对于不同基线特征的患者，具体疗效又是否存在差异呢？今年有多项研究对如SURPASS-AP-Combo、SURPASS-1和SURPASS-2研究进行了事后分析，部分在CDS年会上公布了相关结果，发现部分基线特征或许能够预测患者疗效情况。

一项针对SURPASS-1和SURPASS-2研究的事后分析，根据患者基线β细胞功能（HOMA2-B）和胰岛素抵抗（HOMA2-IR）的四分位数，按从低到高分为4组[4]。结果表明，在SURPASS-2中，基线β细胞功能最低分位组实现HbA1c<6.5%的可能性显著降低（图1）；基线β细胞功能最高分位组的患者实现HbA1c<6.5%的可能性显著更高，并且该组更有可能实现体重降低≥15%（图2）。因而表明基线HOMA2-B具有疗效预测作用，HOMA2-B四分位数最高分位的患者可能疗效更优。

图1. 基线不同HOMA2-B四分位组别患者在第40周达到HbA1c<6.5%目标的分析（OR=优势比；Q1=第一个四分位数；Q2=第二个四分位数；Q3=第三个四分位数；Q4=第四个四分位数）[4]

图2. 基线不同HOMA2-B四分位组别患者在第40周达到体重降低≥15%的分析（OR=优势比；Q1=第一个四分位数；Q2=第二个四分位数；Q3=第三个四分位数；Q4=第四个四分位数）[4]

在今年CDS年会期间公布的一项SURPASS-AP-Combo研究的事后分析，探索了经Tirzepatide治疗的T2D患者中，第40周时达到不同血糖控制水平（HbA1c≥7.0%与HbA1c<7.0%）的基线特征和从基线到40周的代谢指标变化[2]。该研究结果表明，与未达标人群相比，达标人群的年龄更小、T2D病程更短、基线HbA1c更低、基线收缩压更低（图3）。进一步分析发现，达标人群（HbA1c<7.0%）的HbA1c（图4）、体重、BMI、腰围、腰高比、收缩压、舒张压等代谢指标较基线的降幅更大，并且甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL）等脂质参数也显示出更大的改善（图5）。所以在接受Tirzepatide治疗的T2D患者中，年龄相对较轻、T2D病程相对较短、基线HbA1c水平及血压相对较低的患者可能更容易达到血糖控制目标（HbA1c<7.0%），从而也可以更好地实现其他代谢相关指标（体重、腰围、血压血脂等）的改善。

图3. SURPASS-AP-Combo研究第40周时达到HbA1c<7.0%的患者基线特征[2]

图4 第40周时达到HbA1c≥7.0%与HbA1c<7.0%人群HbA1c较基线的变化[2]

图5. 第40周时达到HbA1c≥7.0%与HbA1c<7.0%人群代谢指标较基线的变化[2]

此外，CDS公布的另一项SURPASS-AP-Combo试验的事后分析则进一步探索了与HbA1c及体重降幅相关的基线特征，结果表明[3]，Tirzepatide三个剂量组（5 mg、10 mg、15 mg）中，相较于基线HbA1c<8.5%组，基线HbA1c≥8.5%组患者在第40周时的HbA1c降幅更大（图6）；而相较于基线体重<75 kg组，基线体重≥75 kg组患者在第40周时的体重降幅更大（图7）。

图6. 第40周时，HbA1c较基线的变化（%）[3]

图7. 第40周时，体重较基线的变化（kg）[3]

从本次CDS大会的事后分析研究结果来看，无论患者年龄（<65岁或≥65岁）、性别、基线HbA1c（<8.5%或≥8.5%）、体质指数（<25kg/m2或≥25 kg/m2）、体重（<75 kg或≥75 kg）、糖尿病病程（<10年或≥10年）以及合并口服降糖药物等[2,3]的基线水平如何，Tirzepatide均能有效降糖减重。同时，部分基线特征（比如HOMA2-B、年龄、糖尿病病程、基线HbA1c水平等）或可预测患者血糖达标或降糖减重疗效情况[2-4]。

未来可期 中国T2D患者将有更多获益

对于临床医生而言，临床工作中需要能够同时显著改善血糖和降低体重的药物，纪立农教授表示这也是目前2型糖尿病治疗中未被满足的需求。大型临床试验已证实，Tirzepatide不仅能让血糖达标，还能够有效减重、改善代谢且降低并发症风险，改善患者的生活质量，为临床医生提供了一种全新的“治疗武器”。在临床实践中，对于有年龄较轻、糖尿病病史较短、基线β细胞功能较好等基线特点的2型糖尿病患者，Tirzepatide治疗后可能使患者的HbA1c更容易达标，同时也能更显著地改善体重、腰围、血压、血脂等代谢指标，临床医生可以通过这些特点提前预测患者的疗效和获益，也为实现更好的治疗效果打下了坚实的基础。

纪立农教授指出对于2型糖尿病患者，由于既往治疗药物有限，血糖和减重的疗效不能令人满意，Tirzepatide作为一个新型的药物，可以实现更大幅度的降糖和减重，同时也可能对远期临床结局（如心脑血管疾病、脂肪肝和睡眠障碍等其他疾病）有所改善[20-22]，为患者带来新的希望。此外，有上述基线特点的患者，能够从Tirzepatide治疗中获得更好的血糖达标和体重降幅，从而能够更好地改善代谢指标和降低心血管风险等。期待Tirzepatide能够尽早在中国上市，为中国2型糖尿病患者提供一个新的有效治疗手段，使更多患者获益。

参考文献：略

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