编者按：在第59届EASD年会上第17届Albert Renold 奖被授予来自以色列耶路撒冷希伯来大学的Yuval Dor教授。他及他的团队长期研究细胞再生和凋亡的分子机制，其中大量研究涉及胰岛β细胞。当地时间2023年10月4日，Yuval Dor教授以“RNA编辑中断是1型糖尿病（T1DM）发病的途径”为题，对本次获奖内容为与会者进行了精彩的分享。本文撷取部分精要内容进行报道。

Yuval Dor 教授

以色列耶路撒冷希伯来大学

β细胞知多少

β细胞来源于干细胞分化或自身增殖。可分化β细胞的干细胞主要位于骨髓、胰腺导管、胰岛等组织器官，成人胰岛β细胞主要来源于自我复制，β细胞具有强大的再生潜力。一项动物研究显示，切除小鼠80%胰岛β细胞后血糖控制正常，表明切除80%胰腺组织后，剩余的胰岛β细胞也可通过自身增殖使血糖控制在正常水平。葡萄糖在细胞内通过糖酵解途径由Ca+通道及K+ATP通道调控胰岛β细胞增殖，然而严重的高血糖可以阻断β细胞再生甚至诱导β细胞凋亡。青少年时期由于某些疾病原因可导致β细胞自身增殖下降甚至停止。目前驱动β细胞增殖的有效因素仍不明确，尚未在体内发现产生β细胞的天然干细胞或祖细胞。学者们仍在试图寻找可以产生β细胞的其他途径，目前最有前景的方式是通过胚胎干细胞分化β细胞。

接下来Yuval Dor教授向我们介绍了T1DM的全新潜在机制——RNA编辑中断。

病毒感染引发的免疫反应参与T1DM的发病？

在有T1DM遗传倾向的人群中，某些环境因素可激活自身体液或细胞免疫，导致胰岛β细胞损伤，进而发展为糖尿病前期甚至糖尿病。近年来发现病毒感染导致β细胞的损伤发生在自身免疫反应之前，即在未发生T1DM前可在血液和胰岛内发现I型干扰素（IFN-1）转录信号增强[1]。单核苷酸多态性（SNPS）导致的干扰素诱导解旋酶C域蛋白1（IFIH1）双链RNA感受器（MDA5）表达的减少[2]，使IFN-1产生减少，从而可延缓T1DM发展，这提示了病毒感染引起的免疫失调发生在T1DM早期阶段。

但此假说也存在一些问题：并未发现明确的病毒，且双链RNA（dsRNA）传感器即使在无病毒感染中也参与T1DM的发展。因此该团队推测虽然存在内源性dsRNA，但正常人体内存在的腺苷脱氨酶（ADAR）可编辑dsRNA，使腺苷酸转变为肌苷，肌苷在细胞内合成鸟嘌呤，从而可以重新编码蛋白质、阻止A-U配对，因此机体不产生相似的抗病毒免疫反应。一项2022年的研究也有相似的结论，即人类RNA基因编辑减少和全基因组关联分析（GWAS）SNPs增多可促进T1DM的发生发展。

T1DM发病新机制探索——RNA编辑中断

Yuval Dor教授团队假设因为RNA编辑中断导致上述机体保护机制失调，从而导致T1DM发生。因此该团队设计了一个无病毒感染却存在抗病毒反应的小鼠模型——敲除小鼠β细胞内的ADAR基因，10天后小鼠发展为糖尿病，最终β细胞减少。该团队基于此次研究结果得出以下结论：敲除ADAR会导致RNA编辑减少，内源性dsRNA积累增多，β细胞内干扰素产生趋化固有免疫和特异免疫炎症反应的发生，从而引起β细胞凋亡及糖尿病（图1）。

图1. 敲除ADAR后胰岛炎症反应加重

ADAR缺乏导致胰岛素炎症特征

ADAR基因敲除小鼠存在炎症，β细胞被破坏，类似于T1DM中出现的无法解释的空泡β细胞，最终被清除，而胰岛α、δ细胞未受影响。敲除ADAR基因的α细胞也不会引起IFN产生而诱发一系列炎症反应。由钙通道介导的糖酵解途径也可以促进β细胞内IFN的产生。该团队认为不适当的葡萄糖代谢并不会直接引起dsRNA或IFN增多，而是作用于其上游诱发内源性dsRNA的产生，而暴露于IFN也会使免疫血清球蛋白（ISG）增多。

该实验中单细胞RNA测序及单分子RNA荧光原位杂交（FISH）结果显示：敲除ADAR基因的小鼠胰岛内只有一部分β细胞产生干扰素反应， 同时表达ISG的β细胞存在于典型发炎的胰岛中，小鼠胰岛内存在不同部位、不同程度的炎症区域，至此该团队发现了敲除ADAR基因的小鼠模型与人类T1DM相似特性。

总结

Yuval Dor教授主要介绍了T1DM可能发病的全新机制——在遗传因素及环境因素影响下β细胞内失活的ADAR使未被编码的dsRNA增多，进而dsRNA传感器IFIH1调节IFN炎症反应增多，诱导β细胞功能障碍和死亡。同时剩余的β细胞超负荷工作加速β细胞的死亡，从而促进T1DM发生。此假说的提出加深、拓展了我们对T1DM的认识，相信随着进一步的研究，我们对T1DM的发病机制将有更清楚地了解。

参考文献：

1.Paola S Apaolaza,et al.Sci Adv . 2021 Feb 24;7(9):eabd6527. 

2.Lincez PJ, et al. Diabetes. 2015 Jun;64(6):2184-93.

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