编者按

胰腺癌是一种极具侵袭性和致死性的消化系统肿瘤，长期以来预后极差，5年生存率不足15%。现有的危险因素，如吸烟、肥胖、慢性胰腺炎及家族遗传易感性，仅能解释不到三分之一的病例来源，更多尚不明晰的病因学因素亟需探索。近期发表于JAMA Oncology杂志的研究结果表明[1]，口腔细菌和真菌是胰腺癌发生的显著危险因素。口腔微生物群有望成为识别胰腺癌高危人群的生物标志物，为胰腺癌的个体化预防提供潜在帮助。

胰腺癌与口腔微生物的潜在联系

胰腺癌发病隐匿、转移早、治疗选择有限，是全球范围内最具致死性的恶性肿瘤之一。根据2025年最新癌症统计，其5年生存率仅为13%，大多数患者在确诊时已是晚期，治疗手段匮乏且疗效有限。尽管吸烟、肥胖、慢性胰腺炎和遗传因素已被确认为风险因素，但它们仍然无法解释大多数病例的发生。因此，寻找新的可干预危险因素对于改善胰腺癌防控策略具有极其重要的意义。

近年来，口腔健康与胰腺癌之间的潜在联系逐渐引起研究者的关注。流行病学研究显示，牙周炎、口腔炎症和牙齿缺失患者罹患胰腺癌的风险显著升高。Meta分析也表明，牙周疾病与胰腺癌风险之间存在稳定的正相关关系。机制层面上，口腔致病菌可能通过血流或消化道迁移至胰腺，引发局部慢性炎症和免疫紊乱；其代谢产物则可能促进DNA损伤，加速癌前病变的进展。在具体微生物方面，牙龈卟啉单胞菌等核心病原菌已在血清学和前瞻性研究中多次被证实与胰腺癌风险升高有关，甚至在胰腺癌组织中也被检出，提示其可能直接参与致癌过程。与此相对，真菌组的作用研究则相对滞后。近年来一些观察提示，口腔念珠菌感染与胰腺癌风险存在关联，念珠菌可能通过产生亚硝胺类致癌物或激活炎症通路影响癌变进程。然而，大多数既往研究局限于16S rRNA测序，分辨率不足，且很少涉及真菌组。因此，需要在更大规模、采用高分辨率测序技术的前瞻性队列中系统评估口腔细菌与真菌群落对胰腺癌发生的潜在影响。

因此，本研究基于美国的CPS-II Nutrition Cohort和PLCO Cancer Screening Trial两个大型前瞻性人群队列，前者包含超过18.4万例中老年受试者，后者约15.5万人。两项队列分别在2001~2002年和2000~2003年采集了大规模口腔冲洗液样本，研究团队在随访中位8.8年后，共确认445例新发胰腺癌病例，并从队列中挑选445例按年龄、性别、种族和采样时间等因素匹配的对照。

口腔细菌和真菌是胰腺癌发生的显著危险因素

口腔细菌与胰腺癌风险：在分析中，三种典型的牙周致病菌与胰腺癌风险显著升高相关，包括牙龈卟啉单胞菌、结节状优杆菌以及小帕氏球菌。这些细菌均为口腔炎症环境中的核心病原体，提示口腔慢性炎症可能是胰腺癌发生的重要促成因素。进一步的全基因组扫描发现，共有13种细菌与风险升高相关，如Slackia exigua、Olsenella profusa和Leptotrichia goodfellowii等；相反，也有8种细菌与风险降低显著相关，提示部分菌群可能在维持口腔或全身微生态平衡中发挥保护作用。代谢通路的功能分析显示，那些与风险升高相关的菌群更倾向于富集在碳水化合物和脂质代谢通路，这些代谢活动可能增加炎症介质和致癌代谢物的生成，从而促进胰腺细胞发生DNA损伤与突变，加速癌症的发生。

真菌组与胰腺癌风险：本研究首次在大规模前瞻性队列中揭示了口腔真菌组与胰腺癌风险之间的显著关联。总体分析表明，念珠菌属的高丰度与胰腺癌风险升高密切相关，尤其是在吸烟人群中风险更为突出。进一步在物种水平上，发现热带念珠菌与胰腺癌风险升高显著相关，而白色念珠菌则可能呈现一定的保护趋势，但这种结果仍需谨慎解释。此外，还有部分未能分辨至物种水平的念珠菌序列也与胰腺癌风险升高相关，提示真菌在胰腺癌的病因学研究中具有独特作用。这一发现为探索真菌与癌症之间的因果联系提供了新的证据，也意味着未来关于真菌与细菌互作的研究可能揭示更复杂的致癌机制。

微生物风险评分的预测价值：在整合分析中，研究团队基于27种风险相关的细菌和真菌建立了微生物风险评分。结果显示，每增加一个标准差，胰腺癌风险便增加3.44倍，这一关联在两个独立队列中均保持一致，并通过交叉验证进一步证明了模型的稳健性。这表明，口腔微生物群落特征可以作为预测胰腺癌风险的潜在工具，为未来基于口腔样本的非侵入性筛查提供了新的思路。

研究机制和临床意义

研究结果提示，口腔微生物组可能通过多种途径影响胰腺癌的发生与发展。部分细菌可经消化道或血流迁移至胰腺，在局部定植并引发慢性炎症，从而改变胰腺的免疫微环境，促进肿瘤发生。与此同时，某些致病菌能够分泌脂多糖、亚硝胺等毒素和代谢产物，这些物质可能直接导致DNA损伤和基因突变，为癌变提供土壤。真菌则通过不同但互补的方式介入致癌过程，念珠菌可在炎症环境中繁殖，增强炎症信号通路的活性，并与细菌形成复杂的互作网络，进一步推动免疫逃逸和肿瘤微环境恶化。细菌与真菌的协同作用不仅加速癌前病变向恶性肿瘤的转化，还可能通过代谢通路调控和免疫干预深度参与肿瘤发生。

这些发现为胰腺癌的预防和早期诊断提供了新的切入点。口腔微生态的失衡可能是一个可干预的危险因素，这意味着通过改善口腔健康、预防牙周炎和念珠菌感染，或许能够间接降低胰腺癌风险。同时，基于口腔微生物组特征构建的风险预测模型，为未来的非侵入性早筛提供了可能，尤其是在胰腺癌缺乏灵敏筛查手段的现状下，这一方向具有重要价值。此外，将口腔微生物与代谢组学、免疫组学等多组学结合，有望揭示更完整的致癌机制，并为开发新的预防措施和个体化筛查策略提供科学依据。整体而言，本研究不仅丰富了胰腺癌的病因学认识，也为临床实践开辟了新的可能路径。

结语

本研究首次在大规模前瞻性队列中系统证实了口腔细菌和真菌与胰腺癌风险的显著关联，构建的微生物风险评分可使风险增加三倍以上。结果提示，口腔微生物组是胰腺癌的重要病因学线索，同时也是未来精准预防和早期筛查的潜在工具。未来研究需要进一步扩展到不同人群，并结合代谢组学、免疫组学等多组学手段，系统揭示口腔微生物-宿主相互作用的分子机制。最终，通过调控微生态或发展基于微生物的生物标志物检测，有望在胰腺癌的预防和早期诊断中发挥实质性作用。

参考文献：1.JAMA Oncol. 2025 Sep 18:e253377. doi: 10.1001/jamaoncol.2025.3377.

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