编者按
美国当地时间2025年9月17日，第61届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD 2025）口头报告专题 “The Diabetes-Brain Axis: from pathophysiology to protection” 聚焦糖尿病与大脑功能障碍的关联，展示了2项突破性研究（LBA83、LBA86）。LBA83 基于临床人群，发现糖尿病前期患者内脏脂肪堆积与副交感神经活动严重下降存在独立且量化的相关性，为心血管自主神经病变的早期识别和干预提供了新线索。LBA86 通过创新的“双打击”动物模型，揭示了糖尿病肥胖背景下肝脏在葡萄糖与脂质代谢紊乱、炎症反应增强以及Aβ清除受损等环节中的关键作用，提示肝脏可能成为阿尔茨海默病防治的新型外周干预靶点。两项研究从临床观察与基础机制双维度拓展了“糖尿病-大脑轴”的认识，推动我们进一步思考代谢紊乱与神经退行性病变之间的复杂联系。本刊特邀浙江省人民医院内分泌科武晓泓教授对该两项研究深度点评。
LBA 83
糖尿病前期患者副交感神经活动极度下降（Q1 四分位数）的决定因素
Determinants of extremely declined parasympathetic activity (Q1 quartile) in prediabetes
Presenting Author: R. Dimova
背景与目的
既往研究表明，糖尿病前期患者的副交感神经活动会减弱，为确定其严重降低的主要危险因素，本研究分析了心血管代谢状态与副交感神经功能（按四分位数估算）之间的关联，研究对象包括正常葡萄糖耐量（NGT）人群及糖尿病前期人群。
材料与方法
该研究共纳入554例受试者（191例男性和363例女性），平均年龄46.9±13.3岁，平均BMI 30.3±7.2 kg/m2，根据糖耐量分为两组——229例正常糖耐量（NGT）和325例糖尿病前期，其中155例空腹血糖受损（IFG），80例糖耐量受损（IGT），90例同时患有IFG和IGT。两组均接受标准口服葡萄糖耐量试验（OGTT），并测量人体测量指标、血压、糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂、超敏C反应蛋白（hsCRP）、肌酐（计算eGFR）和尿白蛋白肌酐比值（ACR，首次晨尿），同时通过皮肤自发荧光（AGE-Reader，DiagnOptics，荷兰）评估晚期糖基化终末产物（AGEs）。此外，通过多频生物电阻抗分析估算身体成分，通过 ANX-3.0采用自主神经临床测试，以四分位数评估副交感神经功能。
结果
在糖尿病前期患者中，26.6% 的个体处于副交感神经活动最低的四分位数（Q1），而正常糖耐量（NGT）人群中这一比例仅为 11.1%（P<0.0001）。经年龄校正后的回归分析显示，内脏脂肪量与副交感神经活动降低（Q1）呈独立且显著的负相关（OR=0.03，95%CI：0.001~0.735，P=0.032）。受试者工作特征曲线（ROC）分析进一步表明，内脏脂肪量为150 cm2的“截断”值对于识别副交感神经极低活动水平（Q1）的敏感性为70%，特异性为60%。
结论
研究结果表明，在糖耐量受损的早期阶段，内脏脂肪量的积累对副交感神经功能下降的严重程度有显著作用。
专家点评
武晓泓 教授
浙江省人民医院
本研究聚焦糖尿病前期副交感神经活动减弱的临床现象，通过横断面研究比较NGT与糖尿病前期的副交感神经功能差异，发现26.6%的糖尿病前期患者处于副交感神经活动最低的四分位数（Q1），显著高于NGT人群。再利用多因素回归模型在众多心血管代谢指标中筛选出内脏脂肪量与副交感神经活动降低（Q1）独立且反向相关，其“截断”值为150 cm2。但潜在混杂因素如生活方式、睡眠等需要进一步校正，性别-年龄分层不足：女性占65%，绝经状态影响脂肪分布；年龄≥60岁副交感基础值下降，需要分层分析性别-年龄特异性截断值。本研究提出“内脏脂肪-副交感功能”可量化关联，为糖尿病前期心血管自主神经病变的早期防治提供新的思路，相关机制有待探讨，内脏脂肪量增加是否会导致副交感神经功能降低的时序关系有待前瞻性队列验证。
LBA 86
揭示糖尿病肥胖症与阿尔茨海默病共病中的肝脏特征：神经退行性病变的新型外周靶点
Uncovering the hepatic signature in the comorbidity of diabesity and Alzheimer’s disease: a novel peripheral target for neurodegeneration
Presenting Author: Qinwen Luo, Master's Degree
背景与目的
肥胖症和2型糖尿病等代谢性疾病已被广泛证实为阿尔茨海默病（AD）的危险因素，但其系统性发病机制尚未完全阐明。尽管大脑一直是阿尔茨海默病研究的核心关注点，但近期研究证据表明，尤其是肝脏等外周器官，可能通过炎症与代谢的相互作用显著推动神经退行性进程。在这项最新研究中，我们提出了新的证据表明，与肥胖相关的糖尿病背景下，肝脏会发生显著的分子变化，这种代谢异常被称为“糖尿病肥胖症”，并与早期阿尔茨海默病症状存在关联。
材料与方法
为此，该研究设计了“双打击”模型[高脂高糖（HFHS）+Aβ脑室注射]：在雄性C57BL/6J小鼠中给予HFHS饮食12或18周，以诱导逐步发展的糖尿病肥胖代谢紊乱。在处死前一周（第11或17周），部分小鼠接受一次脑室内注射β-淀粉样蛋白1-42（Aβ1-42），以模拟AD的早期病理特征。使其能够同时考察肝脏在糖尿病前期与显性糖尿病肥胖阶段的改变。除炎症反应和脂质代谢相关指标外，还评估了肝脏葡萄糖代谢及Aβ清除的标志物。
结果
Aβ注射显著改变了正常饮食（STD）和HFHS小鼠的肝脏糖异生调控，提示中枢淀粉样病理可在有无明显代谢功能障碍的情况下独立影响肝脏葡萄糖代谢。肝脏炎症谱系分析显示，Aβ可诱导强烈炎症反应，且在HFHS饮食小鼠中反应更为显著。具体表现为NLRP3炎症小体激活，以及IL-1β、IL-18、COX-2、TLR4和MCP-1等炎症因子的上调，这与代谢应激下固有免疫处于“预激”状态高度一致。与此同时，Aβ进一步加剧了肝脏脂质代谢失衡。HFHS+Aβ小鼠表现为CD36、脂肪酸合成酶（FASN）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）表达上升，而PPARα表达下降，揭示了在脂质摄取、合成与氧化环节上的“双重打击”。
此外，Aβ处理揭示了肝脏Aβ清除的选择性障碍。低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）的表达仅在STD+Aβ小鼠中下降，这提示在HFHS饮食小鼠中，该受体可能已因其在淀粉样蛋白与脂蛋白转运中的双重作用而先期受损。类似地，胰岛素降解酶（IDE）和α-分泌酶ADAM10（参与非淀粉样途径APP裂解）的上调仅见于STD+Aβ小鼠，而在HFHS组中未观察到，进一步表明在代谢应激背景下，肝脏的补偿性Aβ清除机制已丧失。
结论
本研究发现糖尿病肥胖症背景下，肝脏出现时间依赖性特征，表现为葡萄糖和脂质代谢紊乱、炎症加剧及淀粉样蛋白清除能力下降，表明肝脏在代谢疾病相关的阿尔茨海默病发病中起关键调节作用。研究为通过干预肝脏代谢和淀粉样蛋白解毒通路减缓神经退行性进展提供新证据，为开发针对代谢紊乱和阿尔茨海默病共病的外周干预措施指明有前景方向。
专家点评
武晓泓 教授
浙江省人民医院
本研究将肝脏作为糖尿病肥胖症与AD共病研究的靶器官，采用“双打击”动物模型（HFHS饮食+Aβ脑室注射），巧妙剥离并研究代谢紊乱与Aβ病理各自及协同效应，并通过时间梯度（12/18周），模拟疾病不同进展阶段。结果发现：
1. 大脑对肝脏的远程控制：发现仅大脑注射Aβ就足以改变肝脏的葡萄糖代谢。这证明了AD大脑病理可以直接向外周器官（肝脏）发出“信号”。
2. 代谢紊乱放大炎症：在HFHS饮食的代谢应激背景下，大脑Aβ注射引发的肝脏炎症反应被显著放大。这表明代谢紊乱“预激”了肝脏的免疫状态，使其对神经信号更敏感，反应更剧烈。
3. 脂质代谢的双重打击：Aβ加重了由HFHS饮食本身引起的脂质代谢失衡，影响了从摄取、合成到氧化的全过程。
4. 清除功能衰竭：在健康小鼠（STD组）中，大脑注射Aβ后，肝脏会上调IDE和ADAM10等清除机制，试图“代偿”性地处理Aβ。
然而，在糖尿病肥胖症（HFHS饮食）小鼠中，这种代偿性上调机制完全丧失。肝脏的清除系统因为长期的代谢压力已经不堪重负，无法再应对来自大脑的额外Aβ负担。这直接导致了全身性Aβ清除能力的崩溃。本研究系统解析糖尿病肥胖症与AD共病背景下肝代谢-炎症-淀粉样蛋白清除的变化，为探索靶向肝脏的外周干预策略提供了新的思路。
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美国当地时间2025年9月17日，第61届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD 2025）口头报告专题 “The Diabetes-Brain Axis: from pathophysiology to protection” 聚焦糖尿病与大脑功能障碍的关联，展示了2项突破性研究（LBA83、LBA86）。LBA83 基于临床人群，发现糖尿病前期患者内脏脂肪堆积与副交感神经活动严重下降存在独立且量化的相关性，为心血管自主神经病变的早期识别和干预提供了新线索。LBA86 通过创新的“双打击”动物模型，揭示了糖尿病肥胖背景下肝脏在葡萄糖与脂质代谢紊乱、炎症反应增强以及Aβ清除受损等环节中的关键作用，提示肝脏可能成为阿尔茨海默病防治的新型外周干预靶点。两项研究从临床观察与基础机制双维度拓展了“糖尿病-大脑轴”的认识，推动我们进一步思考代谢紊乱与神经退行性病变之间的复杂联系。本刊特邀浙江省人民医院内分泌科武晓泓教授对该两项研究深度点评。
LBA 83
糖尿病前期患者副交感神经活动极度下降（Q1 四分位数）的决定因素
Determinants of extremely declined parasympathetic activity (Q1 quartile) in prediabetes
Presenting Author: R. Dimova
背景与目的
既往研究表明，糖尿病前期患者的副交感神经活动会减弱，为确定其严重降低的主要危险因素，本研究分析了心血管代谢状态与副交感神经功能（按四分位数估算）之间的关联，研究对象包括正常葡萄糖耐量（NGT）人群及糖尿病前期人群。
材料与方法
该研究共纳入554例受试者（191例男性和363例女性），平均年龄46.9±13.3岁，平均BMI 30.3±7.2 kg/m2，根据糖耐量分为两组——229例正常糖耐量（NGT）和325例糖尿病前期，其中155例空腹血糖受损（IFG），80例糖耐量受损（IGT），90例同时患有IFG和IGT。两组均接受标准口服葡萄糖耐量试验（OGTT），并测量人体测量指标、血压、糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂、超敏C反应蛋白（hsCRP）、肌酐（计算eGFR）和尿白蛋白肌酐比值（ACR，首次晨尿），同时通过皮肤自发荧光（AGE-Reader，DiagnOptics，荷兰）评估晚期糖基化终末产物（AGEs）。此外，通过多频生物电阻抗分析估算身体成分，通过 ANX-3.0采用自主神经临床测试，以四分位数评估副交感神经功能。
结果
在糖尿病前期患者中，26.6% 的个体处于副交感神经活动最低的四分位数（Q1），而正常糖耐量（NGT）人群中这一比例仅为 11.1%（P<0.0001）。经年龄校正后的回归分析显示，内脏脂肪量与副交感神经活动降低（Q1）呈独立且显著的负相关（OR=0.03，95%CI：0.001~0.735，P=0.032）。受试者工作特征曲线（ROC）分析进一步表明，内脏脂肪量为150 cm2的“截断”值对于识别副交感神经极低活动水平（Q1）的敏感性为70%，特异性为60%。
结论
研究结果表明，在糖耐量受损的早期阶段，内脏脂肪量的积累对副交感神经功能下降的严重程度有显著作用。
专家点评
武晓泓 教授
浙江省人民医院
本研究聚焦糖尿病前期副交感神经活动减弱的临床现象，通过横断面研究比较NGT与糖尿病前期的副交感神经功能差异，发现26.6%的糖尿病前期患者处于副交感神经活动最低的四分位数（Q1），显著高于NGT人群。再利用多因素回归模型在众多心血管代谢指标中筛选出内脏脂肪量与副交感神经活动降低（Q1）独立且反向相关，其“截断”值为150 cm2。但潜在混杂因素如生活方式、睡眠等需要进一步校正，性别-年龄分层不足：女性占65%，绝经状态影响脂肪分布；年龄≥60岁副交感基础值下降，需要分层分析性别-年龄特异性截断值。本研究提出“内脏脂肪-副交感功能”可量化关联，为糖尿病前期心血管自主神经病变的早期防治提供新的思路，相关机制有待探讨，内脏脂肪量增加是否会导致副交感神经功能降低的时序关系有待前瞻性队列验证。
LBA 86
揭示糖尿病肥胖症与阿尔茨海默病共病中的肝脏特征：神经退行性病变的新型外周靶点
Uncovering the hepatic signature in the comorbidity of diabesity and Alzheimer’s disease: a novel peripheral target for neurodegeneration
Presenting Author: Qinwen Luo, Master's Degree
背景与目的
肥胖症和2型糖尿病等代谢性疾病已被广泛证实为阿尔茨海默病（AD）的危险因素，但其系统性发病机制尚未完全阐明。尽管大脑一直是阿尔茨海默病研究的核心关注点，但近期研究证据表明，尤其是肝脏等外周器官，可能通过炎症与代谢的相互作用显著推动神经退行性进程。在这项最新研究中，我们提出了新的证据表明，与肥胖相关的糖尿病背景下，肝脏会发生显著的分子变化，这种代谢异常被称为“糖尿病肥胖症”，并与早期阿尔茨海默病症状存在关联。
材料与方法
为此，该研究设计了“双打击”模型[高脂高糖（HFHS）+Aβ脑室注射]：在雄性C57BL/6J小鼠中给予HFHS饮食12或18周，以诱导逐步发展的糖尿病肥胖代谢紊乱。在处死前一周（第11或17周），部分小鼠接受一次脑室内注射β-淀粉样蛋白1-42（Aβ1-42），以模拟AD的早期病理特征。使其能够同时考察肝脏在糖尿病前期与显性糖尿病肥胖阶段的改变。除炎症反应和脂质代谢相关指标外，还评估了肝脏葡萄糖代谢及Aβ清除的标志物。
结果
Aβ注射显著改变了正常饮食（STD）和HFHS小鼠的肝脏糖异生调控，提示中枢淀粉样病理可在有无明显代谢功能障碍的情况下独立影响肝脏葡萄糖代谢。肝脏炎症谱系分析显示，Aβ可诱导强烈炎症反应，且在HFHS饮食小鼠中反应更为显著。具体表现为NLRP3炎症小体激活，以及IL-1β、IL-18、COX-2、TLR4和MCP-1等炎症因子的上调，这与代谢应激下固有免疫处于“预激”状态高度一致。与此同时，Aβ进一步加剧了肝脏脂质代谢失衡。HFHS+Aβ小鼠表现为CD36、脂肪酸合成酶（FASN）和过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）表达上升，而PPARα表达下降，揭示了在脂质摄取、合成与氧化环节上的“双重打击”。
此外，Aβ处理揭示了肝脏Aβ清除的选择性障碍。低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）的表达仅在STD+Aβ小鼠中下降，这提示在HFHS饮食小鼠中，该受体可能已因其在淀粉样蛋白与脂蛋白转运中的双重作用而先期受损。类似地，胰岛素降解酶（IDE）和α-分泌酶ADAM10（参与非淀粉样途径APP裂解）的上调仅见于STD+Aβ小鼠，而在HFHS组中未观察到，进一步表明在代谢应激背景下，肝脏的补偿性Aβ清除机制已丧失。
结论
本研究发现糖尿病肥胖症背景下，肝脏出现时间依赖性特征，表现为葡萄糖和脂质代谢紊乱、炎症加剧及淀粉样蛋白清除能力下降，表明肝脏在代谢疾病相关的阿尔茨海默病发病中起关键调节作用。研究为通过干预肝脏代谢和淀粉样蛋白解毒通路减缓神经退行性进展提供新证据，为开发针对代谢紊乱和阿尔茨海默病共病的外周干预措施指明有前景方向。
专家点评
武晓泓 教授
浙江省人民医院
本研究将肝脏作为糖尿病肥胖症与AD共病研究的靶器官，采用“双打击”动物模型（HFHS饮食+Aβ脑室注射），巧妙剥离并研究代谢紊乱与Aβ病理各自及协同效应，并通过时间梯度（12/18周），模拟疾病不同进展阶段。结果发现：
1. 大脑对肝脏的远程控制：发现仅大脑注射Aβ就足以改变肝脏的葡萄糖代谢。这证明了AD大脑病理可以直接向外周器官（肝脏）发出“信号”。
2. 代谢紊乱放大炎症：在HFHS饮食的代谢应激背景下，大脑Aβ注射引发的肝脏炎症反应被显著放大。这表明代谢紊乱“预激”了肝脏的免疫状态，使其对神经信号更敏感，反应更剧烈。
3. 脂质代谢的双重打击：Aβ加重了由HFHS饮食本身引起的脂质代谢失衡，影响了从摄取、合成到氧化的全过程。
4. 清除功能衰竭：在健康小鼠（STD组）中，大脑注射Aβ后，肝脏会上调IDE和ADAM10等清除机制，试图“代偿”性地处理Aβ。
然而，在糖尿病肥胖症（HFHS饮食）小鼠中，这种代偿性上调机制完全丧失。肝脏的清除系统因为长期的代谢压力已经不堪重负，无法再应对来自大脑的额外Aβ负担。这直接导致了全身性Aβ清除能力的崩溃。本研究系统解析糖尿病肥胖症与AD共病背景下肝代谢-炎症-淀粉样蛋白清除的变化，为探索靶向肝脏的外周干预策略提供了新的思路。
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