国际糖尿病

共识解读：1型糖尿病亚型的鉴别诊断

2023-09-23 18:02:00
作者：国际糖尿病
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编者按：2023年9月15日~16日，由中华医学会、中华医学会糖尿病学分会主办的“中华医学会糖尿病学分会2023年1型糖尿病学术会议”在江苏省常熟市圆满召开。该会议是国内1型糖尿病（T1DM）学术研究领域高水平的学术盛宴，以建立和倡导T1DM整合管理模式、提高T1DM的诊疗技术水平为宗旨。大会期间，中南大学湘雅二医院代谢内分泌科、国家代谢性疾病临床医学研究中心周智广教授聚焦T1DM亚型的鉴别诊断展开精彩纷呈的报告，现整理其精粹，以飨读者。

糖尿病高度异质，分型是必需

糖尿病是一组高度异质性的疾病，遗传和环境因素及其相互作用可影响多种机制（如自身免疫、β细胞数量减少、胰岛素分泌缺陷、炎症、保健障碍），这导致每个糖尿病患者的发生和进展不同[1]。毫无疑问，病理生理异质性的治疗杠杆会一直促进糖尿病精准医学的发展。
回顾历史，我们发现糖尿病分型经历了3个阶段：基于临床特征分型（1965~1996年）、基于病因发病机制与临床特征分型（1997~2019年）、基于病因学与精准医学分型（2020年至今）。2022年，《糖尿病分型诊断中国专家共识》[2]应运而生，该共识根据病因将糖尿病分为T1DM、单基因糖尿病、继发性糖尿病、GDM、未定型糖尿病、T2DM共6种类型，以实现个体化的精准治疗。

T1DM分型方法及常见亚型的鉴别诊断

T1DM是由于胰岛β细胞破坏、胰岛素分泌缺乏所致。按起病急缓分型，可分为暴发性T1DM、缓发性T1DM、经典性T1DM，其中缓发性T1DM又可分为成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）、青少年隐匿性自身免疫糖尿病（LADY）[2,3]。按照病因分型，可分为自身免疫性T1DM、特发性T1DM。需注意的是，这二者均有多基因背景，在环境因素（可能涉及病毒感染、饮食蛋白、维生素D或天然免疫状态等）作用下发病[4]。

1 自身免疫经典T1DM

自身免疫经典T1DM往需要与自身免疫单基因糖尿病、罕见免疫介导性糖尿病、免疫检查点抑制剂糖尿病3类糖尿病进行鉴别诊断：
自身免疫单基因糖尿病：基因突变可致与T1DM无法区分的自身免疫性糖尿病，但通常极早发病，且可累及甲状腺、血液系统等。迄今已知9个致病基因（AIRE、FOXP3、SIRT1等），应重视其临床综合征和基因测序的结合。
罕见免疫介导性糖尿病：主要包括僵人综合征（GADA阳性+神经系统症状体征）、胰岛素自身抗体或胰岛素受体自身抗体介导的糖尿病。
免疫检查点抑制剂糖尿病：通常发生于药物使用后几周至1年内，平均20周左右发病。约半数患者胰岛自身抗体阳性；T1DM抗体阳性者发病时间更短（55 vs. 117天）、酮症酸中毒发生率更高（86% vs. 60 %）[6]。详细询问肿瘤病史、免疫检查点抑制剂药物史有助于鉴别诊断。

2 特发性T1DM

特发性T1DM往需要与单基因糖尿病进行鉴别诊断，研究显示T1DM患者（病程>50年；n=1019）中27.5%出现单基因变异，其中7.9%“可能致病”[5]，提示基因检测对特发性T1DM鉴别诊断的重要性。而单基因糖尿病与T1DM区分的关键在于单基因糖尿病的胰岛自身抗体阴性且存在C肽。

3 缓发性自身免疫1型糖尿病（LADA）

LADA是我国成人自身免疫糖尿病最常见的类型，患病人数居世界首位。其诊断标准：（1）糖尿病起病年龄≥18岁，（2）胰岛自身抗体或胰岛自身免疫T细胞阳性，（3）诊断糖尿病后不依赖胰岛素治疗至少半年[2]。目前，自身免疫标志主要是胰岛自身抗体[谷氨脱羧酶自身抗体（GADA）]，未来应加强胰岛抗原反应性T细胞检测及在体胰岛炎显像或活检技术的研究。LADA的临床诊断流程见图1。

图1. LADA的临床诊断流程

自身免疫糖尿病患者的胰岛功能衰竭的异质性大，治疗需个体化。而GADA滴度是预测LADA患者胰岛衰竭的重要生物标记物。T1DM胰岛β细胞被自身免疫破坏，导致胰岛素绝对缺乏后，就需要终身依赖外源性胰岛素。ADVENT研究是在全国21个地区36家中心开展的为期2年的开放标签、随机、对照临床研究，纳入301例受试者，其结果显示，相较常规治疗（二甲双胍+/-胰岛素），加用沙格列汀和维生素D能显著减缓胰岛功能下降，对GADA高水平患者的作用更好[7]。

共识明确糖尿病分型诊断依据[2]

1 病史采集及体格检查

病史采集及体格检查对糖尿病病因分型诊断有重要提示价值，临床应详细询问体检与综合分析（表1）。

表1. 病史采集及体格检查的内容及提示

2 胰岛β细胞功能

血清C肽是临床评价胰岛β细胞功能主要指标，为区分糖尿病类型的重要参考。建议采用胰高糖素或混合餐耐量试验检测空腹和刺激后C肽，临床中可用空腹C肽和随机C肽代替。
对于刺激后C肽，若＜200pmol/L，提示胰岛功能较差，考虑T1DM可能性大；若＜600pmol/L，提示胰岛功能受损，应警惕T1DM或影响胰岛发育及分泌的单基因糖尿病可能；若≥600pmol/L，提示胰岛功能尚可，考虑T2DM可能性大
C肽检测时需注意的是：血糖水平对C肽有较大影响，一般应将血糖控制在5~10mmol/L检测C肽，过低或过高血糖均会致C肽测值偏低；C肽≥600pmol/L或<80pmol/L时结果重复性较好，分型诊断可靠性较高；C肽可随病程变化，应注意随访，勿按单次C肽下定论，必要时重复检测。

3 胰岛自身抗体

胰岛自身抗体是反映胰岛β细胞遭受自身免疫攻击的关键指标，用于自身免疫性T1DM诊断，推荐采用国际公认放射配体法及酶联免疫吸附法（ELISA）检测。
谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）：敏感性最高，被视为糖尿病免疫分型诊断的首选指标，我国新诊断经典T1DM人群GADA阳性率约为70%。
胰岛素自身抗体（IAA）：应用于糖尿病分型仅限于未用过胰岛素或胰岛素治疗2周内的患者。
胰岛细胞抗原2抗体（IA-2A）：检测GADA的基础上，再联合检测IA-2A和ZnT8A，可将我国经典性T1DM检出率提高10%~15%。
锌转运体8抗体（ZnT8A）：检测GADA的基础上，再联合IA-2A和ZnT8A检测，可将LADA阳性率由6.4%提升至8.6%。
疑诊T1DM时，应筛查抗体，若GADA阴性，应加测IA-2A和ZnT8A；如3个抗体均阴性，仍疑T1DM，检测T细胞及HLA基因型辅助分型。

4 基因检测

基因检测是确诊单基因糖尿病的金标准。
基于以上糖尿病分型诊断依据，临床中诊疗中可按照如下顺序进行诊断：（1）明确是否为NDM、GDM、暴发性T1DM和继发性糖尿病，（2）明确是否为自身免疫性T1DM，（3）明确是否为特发性T1DM，（4）明确是否为单基因糖尿病（图2）。