导语

在追求健康与美的道路上，肥胖和代谢问题一直是人们关注的焦点。那么，身体里的脂肪组织和肌肉之间又是存在着怎样的“交流机制”，从而调控能量的消耗与储存？近期一项发表在Cell Metabolism题为“Leptin enhances the intracellular thyroid hormone activation in skeletal muscle to boost energy balance”的研究发现，脂肪细胞分泌的瘦素是骨骼肌中甲状腺激素（TH）的上游激活因子，在体重过重时通过增加代谢率维持能量平衡。然而，这一机制在肥胖患者中因瘦素抵抗而丧失，导致全身能量代谢失衡。该研究揭示了瘦素与甲状腺激素信号在肌肉代谢中的关键联系，并强调了其在肥胖病理中的潜在作用。这一发现或许能为肥胖治疗带来新的曙光。

研究重点

1

超重者骨骼肌中2型脱碘酶（D2，一种甲状腺激素激活酶）表达上调，而肥胖患者中D2表达受抑制；

2

瘦素通过瘦素受体诱导骨骼肌中D2的表达，此过程依赖STAT3和α-促黑素细胞激素（α-MSH）信号通路；

3

完整的甲状腺激素信号通路是瘦素介导外周代谢效应的必要条件。

脂肪与肌肉的“能量对话”：

瘦素和甲状腺激素的奇妙关联

甲状腺激素（TH）对能量代谢的调控作用至关重要，它如同身体的“能量开关”，与其他内分泌和代谢因子相互作用，共同维持着身体的能量平衡。其中，三碘甲状腺原氨酸（T3）和甲状腺素（T4）作为能量代谢的核心调节因子，在D2酶的作用下，T4可转化为活性更强的T3。骨骼肌中D2的高表达可局部增强TH信号，从而调控脂质代谢、线粒体功能和肌肉收缩。

瘦素作为由脂肪细胞分泌的激素，不仅能通过中枢调控食欲，调节能量摄入与消耗；还能直接作用于肝脏、肌肉等外周组织，改善糖脂代谢。但肥胖引发的瘦素抵抗，会破坏这一精密的代谢调控网络。研究发现，超重人群骨骼肌中D2表达升高，而肥胖患者中D2表达显著下降，提示瘦素-TH轴可能在能量平衡中扮演关键角色。然而，瘦素是否通过调节TH信号影响肌肉能量代谢尚不明确。

因此，本研究将着重探索瘦素与TH在骨骼肌中协同调控能量平衡的作用机制，以期为肥胖等代谢性疾病研究与治疗提供新方向。

多管齐下：探索瘦素

与甲状腺激素关联的研究方法

为全面解析瘦素与TH在骨骼肌中的互作机制，研究团队构建了“人体-动物-细胞”三级实验体系，多维度探索二者协同调控能量代谢的奥秘。

人类样本分析：收集74名成年人的腹部肌肉样本，按BMI分为5组（正常体重、超重、I-III级肥胖），检测D2 mRNA、酶活性、瘦素受体表达。

动物实验：选用C57BL/6野生型（WT）、瘦素受体缺陷（db/db）、D2基因敲除（D2KO）和TRα基因敲除（TRαKO）等多种小鼠模型。对小鼠进行腹腔注射、脑室内注射等处理，观察瘦素对D2表达、甲状腺激素水平以及代谢指标的影响。开展葡萄糖耐量试验和胰岛素耐量试验，评估瘦素对血糖代谢的作用。

细胞实验：C2C12肌细胞和离体肌纤维经瘦素或α-MSH处理，分析D2启动子活性、STAT3结合及TH代谢相关基因表达，运用基因沉默和过表达技术，探究分子机制。

关键发现：瘦素与甲状腺激素如何影响能量平衡

人类骨骼肌中D2表达与肥胖状态相关：在超重人群的骨骼肌中，D2 mRNA和活性增加，但随着肥胖程度的加重，这种增加趋势消失。同时，瘦素在肥胖患者的骨骼肌中上调，而瘦素受体在超重时高表达，在肥胖时下降。相关性分析表明，瘦素受体与D2表达呈正相关，这意味着D2可能受瘦素调控。

瘦素对D2表达的影响：对小鼠腹腔注射瘦素后，D2在不同肌肉中的表达增加，且这种诱导作用在禁食后更为明显。然而，在瘦素受体缺陷的db/db小鼠中，瘦素无法诱导D2表达，这表明瘦素对D2的诱导作用依赖于瘦素受体。

中枢调控途径：脑室注射瘦素通过α-MSH/cAMP/PKA信号上调肌肉D2（P<0.01），腺相关病毒（AAV2/9）介导的STAT3或PKA抑制可阻断该效应。

瘦素对能量代谢的调控依赖TH信号：在TH信号缺失的小鼠模型（D2KO和TRαKO）中，瘦素无法发挥其对葡萄糖代谢和能量消耗的调节作用。瘦素治疗可改善野生型小鼠的葡萄糖耐量，但在D2KO和TRαKO小鼠中，这种改善作用消失。这表明功能性的TH信号通路是瘦素发挥代谢调节作用的关键。

研究启示：或为肥胖治疗带来新希望

瘦素通过中枢（α-MSH/cAMP）和外周（STAT3）双重途径上调骨骼肌D2表达，增强局部甲状腺激素活性，从而促进葡萄糖摄取、脂肪酸氧化和能量消耗。这一机制在超重个体中作为代偿反应限制脂肪积累，但在肥胖个体中因瘦素抵抗失效，导致代谢失衡。研究首次揭示瘦素-TH轴在外周代谢中的核心作用，未来或可靶向瘦素-TH轴开发新型抗肥胖疗法，助力恢复肥胖患者的能量代谢平衡。然而，甲状腺激素对瘦素产生的反馈调控及其在其他器官中的作用仍需进一步探索。

参考文献：Miro C, Cicatiello AG, Nappi A, et al. Leptin enhances the intracellular thyroid hormone activation in skeletal muscle to boost energy balance. Cell Metab. 2025;37(4):936-953.e7. doi:10.1016/j.cmet.2025.01.025

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