糖化血红蛋白（HbA1c）是血糖控制的“金标准”，但即使HbA1c水平完全相同的患者，血糖波动仍可造成较大差异。而葡萄糖在目标范围内时间（time in range，TIR）定义直观、易于理解，作为反映血糖波动的重要指标可提供更直接、全面、完整的血糖信息[1]。在ADA 2023大会中，来自国家儿童糖尿病研究中心的雷维塔·尼姆里博士带来了相关讨论。
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TIR已成为新的血糖控制目标。
TIR与糖尿病并发症相关，T2DM并发症的发生率随dTIR增加而降低。
新一代甘精胰岛素U300治疗时TIR为77.8%，高于指南的推荐标准70%；TBR低至1.3%，优于指南的推荐标准4%。
血糖控制指标新星TIR
通常所说为狭义TIR，即24 h内葡萄糖在目标范围内（通常为3.9~10.0 mmol/L，或为3.9~7.8 mmol/L）的时间（通常用min表示）或其所占的百分比[2]。目前，TIR已成为新的血糖控制目标。一项系统综述纳入1561篇出版物和401项临床试验，分析了将TIR作为临床结果的出版物和临床试验的数量趋势。结果显示，将TIR作为临床结果的出版物和临床试验总体数量逐年上升[3]。《中国2型糖尿病防治指南（2020版）》已将TIR作为糖尿病患者的一个控制目标[4]。
血糖管理“多面手”TIR与多种并发症相关
Revital Nimri,MD
National Center for Childhood Diabetes
一项研究纳入1440例糖尿病患者，旨在评估目标在3.9~10 mmol/L范围内的TIR与视网膜病变进展以及微量白蛋白尿发生的相关性，以验证TIR作为临床试验结果指标的有效性[5]。研究结果显示，TIR可预测糖尿病并发症发生风险；并且TIR每降低10%，糖尿病视网膜病变进展风险增加64%，微量蛋白尿发生风险增加40%[5]。
在胰岛素治疗的患者中，TIR同样与糖尿病并发症具有相关性。一项前瞻性、多中心、观察性、队列研究结果显示，在胰岛素治疗的T1DM患者中，与TIR≤70%相比，TIR＞70%的复合微血管并发症、视网膜病变、肾脏病变、周围神经病变、自主神经病变、复合大血管并发症和因低血糖或糖尿病酮症酸中毒住院的发生率更低[6]。
在T2DM患者中，也有研究探讨了TIR与糖尿病并发症的关系。研究结果显示，在胰岛素治疗的T2DM患者中，与dTIR较低的患者相比，dTIR较高的患者在12个月时主要心血管不良事件、严重低血糖和微血管事件的发生率更低[7]。
改善TIR的新一代基础胰岛素
甘精胰岛素U300
作为新一代基础胰岛素类似物，甘精胰岛素U300具有全新的皮下储库微沉淀技术，因此控糖疗效更持久、更平稳。与德谷胰岛素相比，甘精胰岛素U300的血糖变异度、夜间TIR和TBR等指标更优[8,9]；而相比于德谷门冬双胰岛素，甘精U300在TIR和TBR指标上表现更优[10]。总之，甘精胰岛素U300治疗时TIR和TBR（分别为77.8%和1.3%）均优于指南推荐，被国内外专家推荐为胰岛素治疗优选。
一项观察性、回顾性队列、横断面、多中心研究使用CGM比较了由第一代基础胰岛素类似物转换为甘精胰岛素U300或德谷胰岛素U100治疗T1DM患者的血糖变异性[8]。结果表明，在全天（24小时）时间里，未观察到甘精胰岛素U300和德谷胰岛素U100之间存在差异。在夜间（00:00-06:00），甘精胰岛素U300治疗的TIR（3.9~7.8 mmol/L和3.9~10 mmol/L）比德谷胰岛素U100更高。
另一项单中心、开放标签、平行组、两阶段、交叉研究，也使用CGM比较了甘精胰岛素U300与德谷胰岛素的控糖疗效和安全性[9]。研究结果显示，甘精胰岛素U300治疗的血糖变异度CV较德谷胰岛素更低，差异有统计学意义。同时，甘精胰岛素治疗，血糖<3.0 mmol/L和<3.9 mmol/L的TBR均更低，夜间TBR也更低。这些结果提示甘精胰岛素U300治疗血糖变异度更低、低血糖更少，因而血糖控制更平稳。
此外，一项研究比较了德谷门冬双胰岛素与甘精胰岛素U300及谷赖胰岛素的疗效和安全性[10]，研究结果表明，与德谷门冬双胰岛素每日两次注射相比，甘精胰岛素U300联合谷赖胰岛素治疗的TIR显著提升11%，夜间TBR显著降低。其中，甘精胰岛素U300组TBR（＜3 mmol/L）为0%，显著优于德谷门冬组。
甘精胰岛素U300治疗的TIR达到77.8%，高于ADA指南推荐的70%。与此同时TBR为1.3%，优于ADA指南推荐的4%[11,12]。
甘精胰岛素U300治疗的TIR、TBR均达标，满足稳态控糖需求
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参考文献：
1. 陆静毅,戴冬君,周健.糖尿病管理新指标:葡萄糖在目标范围内时间的研究现状及展望[J].中华医学杂志, 2020, 100(38):5.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20200714-02111.
2. 李海,李延兵.《葡萄糖目标范围内时间国际共识》解读[J].中华糖尿病杂志, 2019, 11(12):3.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2019.12.012.
3. PRANAV M. PATEL, RICHARD ABANIEL, NATASHA DOGRA, MARIE FRAZZITTA, NAUNIHAL VIRDI; 65-LB: Time in Range as a Clinical Outcome—Results of a Longitudinal Analysis of the Literature and Clinical Trials. Diabetes 1 June 2022; 71 (Supplement_1): 65–LB. https://doi.org/10.2337/db22-65-LB
4. 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2020年版)[J].国际内分泌代谢杂志, 2021, 41(5):67.DOI:10.3760/cma.j.cn121383-20210825-08063.
5. Roy W. Beck, Richard M. Bergenstal, Tonya D. Riddlesworth, Craig Kollman, Zhaomian Li, Adam S. Brown, Kelly L. Close; Validation of Time in Range as an Outcome Measure for Diabetes Clinical Trials. Diabetes Care 1 March 2019; 42 (3): 400–405. https://doi.org/10.2337/dc18-1444
6. El Malahi A, Van Elsen M, Charleer S, et al. Relationship Between Time in Range, Glycemic Variability, HbA1c, and Complications in Adults With Type 1 Diabetes Mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Jan 18;107(2):e570-e581.
7. Bergenstal RM, Peyrot M, Dreon DM, Aroda VR, Bailey TS, Brazg RL, Frias JP, Johnson ML, Klonoff DC, Kruger DF, Ramtoola S, Rosenstock J, Serusclat P, Weinstock RS, Naik RG, Shearer DM, Zraick V, Levy BL; Calibra Study Group. Implementation of Basal-Bolus Therapy in Type 2 Diabetes: A Randomized Controlled Trial Comparing Bolus Insulin Delivery Using an Insulin Patch with an Insulin Pen. Diabetes Technol Ther. 2019 May;21(5):273-285. doi: 10.1089/dia.2018.0298.
8. Conget I, Delgado E, Mangas M A. Effectiveness and safety of Gla-300 vs IDeg-100 evaluated with continuous glucose monitoring profile in adults with type 1 diabetes in routine clinical practice in Spain: OneCARE study[J]. Diabetologia, 2020, 63(Suppl 1): S1-S485. P670.
9. Kawaguchi Y, Sawa J, Sakuma N, et al. Efficacy and safety of insulin glargine 300 U/mL vs insulin degludec in patients with type 2 diabetes: a randomized, open‐label, cross‐over study using continuous glucose monitoring profiles[J]. Journal of Diabetes Investigation, 2019, 10(2): 343-351.
10. Kawaguchi Y, Sawa J, Hamai C, et al. Comparison of the efficacy and safety of insulin degludec/aspart (twice‐daily injections), insulin glargine 300 U/mL, and insulin glulisine (basal–bolus therapy)[J]. Journal of Diabetes Investigation, 2019, 10(6): 1527-1536.
11. Cheng A Y Y , Patel D K , Reid T S ,et al.Differentiating Basal Insulin Preparations: Understanding How They Work Explains Why They Are Different[J].Advances in Therapy, 2019, 36(Suppl 1).DOI:10.1007/s12325-019-00925-6.
12. Kalra S, Shaikh S, Priya G, et al. Individualizing time-in-range goals in management of diabetes mellitus and role of insulin: clinical insights from a multinational panel[J]. Diabetes Therapy, 2021, 12: 465-485.
MAT-CN-2321791
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TIR已成为新的血糖控制目标。
TIR与糖尿病并发症相关，T2DM并发症的发生率随dTIR增加而降低。
新一代甘精胰岛素U300治疗时TIR为77.8%，高于指南的推荐标准70%；TBR低至1.3%，优于指南的推荐标准4%。
血糖控制指标新星TIR
通常所说为狭义TIR，即24 h内葡萄糖在目标范围内（通常为3.9~10.0 mmol/L，或为3.9~7.8 mmol/L）的时间（通常用min表示）或其所占的百分比[2]。目前，TIR已成为新的血糖控制目标。一项系统综述纳入1561篇出版物和401项临床试验，分析了将TIR作为临床结果的出版物和临床试验的数量趋势。结果显示，将TIR作为临床结果的出版物和临床试验总体数量逐年上升[3]。《中国2型糖尿病防治指南（2020版）》已将TIR作为糖尿病患者的一个控制目标[4]。
血糖管理“多面手”TIR与多种并发症相关
Revital Nimri,MD
National Center for Childhood Diabetes
一项研究纳入1440例糖尿病患者，旨在评估目标在3.9~10 mmol/L范围内的TIR与视网膜病变进展以及微量白蛋白尿发生的相关性，以验证TIR作为临床试验结果指标的有效性[5]。研究结果显示，TIR可预测糖尿病并发症发生风险；并且TIR每降低10%，糖尿病视网膜病变进展风险增加64%，微量蛋白尿发生风险增加40%[5]。
在胰岛素治疗的患者中，TIR同样与糖尿病并发症具有相关性。一项前瞻性、多中心、观察性、队列研究结果显示，在胰岛素治疗的T1DM患者中，与TIR≤70%相比，TIR＞70%的复合微血管并发症、视网膜病变、肾脏病变、周围神经病变、自主神经病变、复合大血管并发症和因低血糖或糖尿病酮症酸中毒住院的发生率更低[6]。
在T2DM患者中，也有研究探讨了TIR与糖尿病并发症的关系。研究结果显示，在胰岛素治疗的T2DM患者中，与dTIR较低的患者相比，dTIR较高的患者在12个月时主要心血管不良事件、严重低血糖和微血管事件的发生率更低[7]。
改善TIR的新一代基础胰岛素
甘精胰岛素U300
作为新一代基础胰岛素类似物，甘精胰岛素U300具有全新的皮下储库微沉淀技术，因此控糖疗效更持久、更平稳。与德谷胰岛素相比，甘精胰岛素U300的血糖变异度、夜间TIR和TBR等指标更优[8,9]；而相比于德谷门冬双胰岛素，甘精U300在TIR和TBR指标上表现更优[10]。总之，甘精胰岛素U300治疗时TIR和TBR（分别为77.8%和1.3%）均优于指南推荐，被国内外专家推荐为胰岛素治疗优选。
一项观察性、回顾性队列、横断面、多中心研究使用CGM比较了由第一代基础胰岛素类似物转换为甘精胰岛素U300或德谷胰岛素U100治疗T1DM患者的血糖变异性[8]。结果表明，在全天（24小时）时间里，未观察到甘精胰岛素U300和德谷胰岛素U100之间存在差异。在夜间（00:00-06:00），甘精胰岛素U300治疗的TIR（3.9~7.8 mmol/L和3.9~10 mmol/L）比德谷胰岛素U100更高。
另一项单中心、开放标签、平行组、两阶段、交叉研究，也使用CGM比较了甘精胰岛素U300与德谷胰岛素的控糖疗效和安全性[9]。研究结果显示，甘精胰岛素U300治疗的血糖变异度CV较德谷胰岛素更低，差异有统计学意义。同时，甘精胰岛素治疗，血糖<3.0 mmol/L和<3.9 mmol/L的TBR均更低，夜间TBR也更低。这些结果提示甘精胰岛素U300治疗血糖变异度更低、低血糖更少，因而血糖控制更平稳。
此外，一项研究比较了德谷门冬双胰岛素与甘精胰岛素U300及谷赖胰岛素的疗效和安全性[10]，研究结果表明，与德谷门冬双胰岛素每日两次注射相比，甘精胰岛素U300联合谷赖胰岛素治疗的TIR显著提升11%，夜间TBR显著降低。其中，甘精胰岛素U300组TBR（＜3 mmol/L）为0%，显著优于德谷门冬组。
甘精胰岛素U300治疗的TIR达到77.8%，高于ADA指南推荐的70%。与此同时TBR为1.3%，优于ADA指南推荐的4%[11,12]。
甘精胰岛素U300治疗的TIR、TBR均达标，满足稳态控糖需求
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参考文献：
1. 陆静毅,戴冬君,周健.糖尿病管理新指标:葡萄糖在目标范围内时间的研究现状及展望[J].中华医学杂志, 2020, 100(38):5.DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20200714-02111.
2. 李海,李延兵.《葡萄糖目标范围内时间国际共识》解读[J].中华糖尿病杂志, 2019, 11(12):3.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2019.12.012.
3. PRANAV M. PATEL, RICHARD ABANIEL, NATASHA DOGRA, MARIE FRAZZITTA, NAUNIHAL VIRDI; 65-LB: Time in Range as a Clinical Outcome—Results of a Longitudinal Analysis of the Literature and Clinical Trials. Diabetes 1 June 2022; 71 (Supplement_1): 65–LB. https://doi.org/10.2337/db22-65-LB
4. 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2020年版)[J].国际内分泌代谢杂志, 2021, 41(5):67.DOI:10.3760/cma.j.cn121383-20210825-08063.
5. Roy W. Beck, Richard M. Bergenstal, Tonya D. Riddlesworth, Craig Kollman, Zhaomian Li, Adam S. Brown, Kelly L. Close; Validation of Time in Range as an Outcome Measure for Diabetes Clinical Trials. Diabetes Care 1 March 2019; 42 (3): 400–405. https://doi.org/10.2337/dc18-1444
6. El Malahi A, Van Elsen M, Charleer S, et al. Relationship Between Time in Range, Glycemic Variability, HbA1c, and Complications in Adults With Type 1 Diabetes Mellitus. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Jan 18;107(2):e570-e581.
7. Bergenstal RM, Peyrot M, Dreon DM, Aroda VR, Bailey TS, Brazg RL, Frias JP, Johnson ML, Klonoff DC, Kruger DF, Ramtoola S, Rosenstock J, Serusclat P, Weinstock RS, Naik RG, Shearer DM, Zraick V, Levy BL; Calibra Study Group. Implementation of Basal-Bolus Therapy in Type 2 Diabetes: A Randomized Controlled Trial Comparing Bolus Insulin Delivery Using an Insulin Patch with an Insulin Pen. Diabetes Technol Ther. 2019 May;21(5):273-285. doi: 10.1089/dia.2018.0298.
8. Conget I, Delgado E, Mangas M A. Effectiveness and safety of Gla-300 vs IDeg-100 evaluated with continuous glucose monitoring profile in adults with type 1 diabetes in routine clinical practice in Spain: OneCARE study[J]. Diabetologia, 2020, 63(Suppl 1): S1-S485. P670.
9. Kawaguchi Y, Sawa J, Sakuma N, et al. Efficacy and safety of insulin glargine 300 U/mL vs insulin degludec in patients with type 2 diabetes: a randomized, open‐label, cross‐over study using continuous glucose monitoring profiles[J]. Journal of Diabetes Investigation, 2019, 10(2): 343-351.
10. Kawaguchi Y, Sawa J, Hamai C, et al. Comparison of the efficacy and safety of insulin degludec/aspart (twice‐daily injections), insulin glargine 300 U/mL, and insulin glulisine (basal–bolus therapy)[J]. Journal of Diabetes Investigation, 2019, 10(6): 1527-1536.
11. Cheng A Y Y , Patel D K , Reid T S ,et al.Differentiating Basal Insulin Preparations: Understanding How They Work Explains Why They Are Different[J].Advances in Therapy, 2019, 36(Suppl 1).DOI:10.1007/s12325-019-00925-6.
12. Kalra S, Shaikh S, Priya G, et al. Individualizing time-in-range goals in management of diabetes mellitus and role of insulin: clinical insights from a multinational panel[J]. Diabetes Therapy, 2021, 12: 465-485.
MAT-CN-2321791
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