编者按：
随着GLP-1RA类药物的崛起，司美格鲁肽2.4 mg（诺和盈）以“一周一次”的便捷与卓越的减重效果，改变了肥胖的治疗格局。STEP系列关键临床试验显示，司美格鲁肽2.4 mg治疗可实现平均约17%的体重降幅，其中超半数受试者减重幅度≥15%，1/3受试者降幅超20%[1-6]；针对中国人群的STEP 7研究也证实，非2型糖尿病（T2DM）肥胖患者治疗44周后，体重降幅可达13.5%[7]。
在确证性临床数据之外，该药物在真实临床实践中的表现同样备受关注。在最近召开的第33届欧洲肥胖大会（ECO 2026）上，一项名为《OUTSTEP 3：基于AI概念验证框架预测司美格鲁肽2.4 mg在法国的真实世界减重疗效》的研究引发学界热议。该研究创新性地验证了人工智能（AI）在肥胖症全病程管理中的应用潜力，并为司美格鲁肽2.4 mg在临床中的精准应用提供了极具价值的循证参考。本文将对该研究的核心成果进行深度解读。
OUTSTEP 3研究，AI赋能精准减重
OUTSTEP 3 是一项创新的概念验证研究，旨在利用人工智能框架预测司美格鲁肽2.4 mg在法国真实世界中的减重疗效（图1）。
数据来源：源自法国大型真实世界队列CONSTANCES，该队列包含超过22万名参与者的健康数据，且与法国国家医疗数据系统相关联，其数据具有全国代表性；
研究人群：研究模拟了符合欧洲药品管理局（EMA）适应证的法国肥胖/超重人群，包括CONSTANCES队列中体质指数（BMI）≥30 kg/m2，或BMI≥27 kg/m2且伴有至少一种肥胖相关合并症的患者，患者的“索引日期”被定义为首次记录到符合超重/肥胖标准的BMI日期；
建模方法：研究的核心是将从STEP 1、2和5等关键临床试验中提取的司美格鲁肽2.4 mg治疗效果（最长2年），按随机对照试验的亚组数据进行分层，并“迁移”应用到法国EMA适应证队列中，以模拟司美格鲁肽2.4mg对真实世界人群的体重变化治疗效应；
统计分析：研究采用线性混合模型和贝叶斯治疗效果估计等先进统计方法进行分析，以量化药物在真实世界人群中的预期疗效。
图1. OUTSTEP 3探究AI模型框架下的减重疗效
整体疗效数据亮眼，
重度肥胖女性亚组获益尤为显著
研究共纳入符合EMA标准的患者25511名，该队列基线BMI中位数为31.7 kg/m2，女性占比56%。在完全依从治疗的假设下，模型预测显示：对于非2型糖尿病（T2DM）的EMA适应证队列，使用司美格鲁肽2.4 mg治疗2年时，预计可实现16.1%的相对体重降幅。与未接受治疗相比，体重相对变化的绝对治疗差异（ETD）为14.8%。在减重达标率方面，分别有97%和44%的参与者能够实现≥10%及≥15%的体重降幅。
研究展示了AI模型对亚组人群的预测价值，以重度肥胖且无糖尿病的女性患者（n=1665，基线BMI中位数36.8 kg/m2）为例，在相同的治疗周期（100周）后，该亚组的绝对治疗差异扩大至17.9%，且通过治疗实现≥10%及≥15%减重目标的患者比例均高达100%（图2）。
图2. 针对特定亚群体的体重减轻AI模拟结果
停药反弹引发关注，
真实世界模拟揭示其长期疗效
体重管理是一项长期且系统的工程，而非一蹴而就的短期干预。在评估药物疗效预测之外，临床实践与患者群体高度关注的另一核心议题在于：药物停用后的体重反弹风险，以及长期疗效能否得以维持。
基于此，本研究对CONSTANCES队列中早期停药人群（n=5436，BMI中位数为46.7 kg/m2，女性占比75%）进行了模拟分析。结果显示，在完全依从的假设下，若持续使用司美格鲁肽2.4 mg治疗，其绝对治疗差异可达13.0%（图3）；然而，若在第20周提前停药，绝对治疗差异将骤降至1.28%。具体而言，停药后5个月（约40周）时，体重可反弹约5%，至2年时反弹幅度达13%，几乎完全抵消了治疗期间的减重获益。
超越减重，司美格鲁肽2.4 mg展现明确的心血管获益
除减重外，司美格鲁肽2.4 mg还具备明确的心血管保护作用。SELECT研究证实，针对合并心血管疾病的非糖尿病超重/肥胖人群，司美格鲁肽2.4 mg可显著降低20%的主要心血管不良事件（MACE）风险，并有效改善多项心血管风险指标[8]。在本研究中，对符合EMA标准标签的患者（n=25 511，基线BMI中位数31.7 kg/m2）进行的分析显示，司美格鲁肽2.4 mg治疗5年可显著降低主要不良心血管事件（r5P-MACE）风险（HR: 0.74 [0.66, 0.81]），风险降低26%，预计可避免214例事件发生（图4）。
图4. 心血管事件模拟结果
针对重度肥胖且无糖尿病的女性亚组（n=1 665，基线BMI中位数36.8 kg/m2），该人群的获益更为显著：司美格鲁肽2.4 mg治疗5年可降低r5P-MACE风险26%（HR: 0.74 [0.66, 0.81]），避免35例事件发生，且NNT显著降低至107（图4）。这一结果提示，对于基线BMI更高且不伴糖尿病的女性患者，司美格鲁肽在心血管保护方面展现出更卓越的临床价值。
打破高BMI疗效疑虑，重度肥胖人群同样实现卓越减重
本研究进一步分析了高BMI（BMI≥35 kg/m2）亚组（n=4024，占合格人群的16%），该人群基线BMI中位数为37.5 kg/m2，女性占比62%，模拟可信度评分为3/5，提示数据及模型存在一定偏倚。结果显示，疗效与EMA标准患者相似（图5）：在体重减轻方面，若假设患者完全依从，司美格鲁肽2.4 mg治疗104周的绝对治疗差异为13.6%，其中76%的患者实现≥10%的体重减轻，50%实现≥15%的体重减轻。在心血管事件方面，司美格鲁肽2.4 mg治疗5年r5P-MACE风险可显著降低26%（HR: 0.74 [0.66, 0.81]），预计避免32例事件发生，需治疗人数（NNT）为210。
图5. BMI≥35 kg/m2患者和EMA标准患者的疗效对比
多维获益，权威推荐：司美格鲁肽2.4 mg助力迈入多器官保护新局面
基于OUTSTEP 3的研究结果，司美格鲁肽2.4 mg的临床疗效再次被证实。近年来，司美格鲁肽2.4 mg的临床疗效已获广泛认可，并被国内外各大体重管理指南一致推荐，如2024年欧洲心脏病协会（ESC）发布的《肥胖和心血管疾病：ESC临床共识声明》[9]明确指出，司美格鲁肽2.4 mg是唯一用于降低心血管死亡、心梗和卒中风险的肥胖症治疗药物。2024年中华医学会内分泌学分会发布的首部《肥胖患者的长期体重管理及药物临床应用指南》[10]也提到司美格鲁肽2.4 mg，肯定了其在超重/肥胖患者管理中的价值。
此外，凭借SELECT和ESSENCE研究的突破性成果，美国食品药品监督管理局（FDA）已正式批准司美格鲁肽2.4 mg用于降低确诊心血管疾病且合并超重或肥胖成人的主要不良心血管事件（MACE）风险，和用于治疗合并中重度纤维化的成人代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。中国国家药品监督管理局（NMPA）也于12月22日正式批准了司美格鲁肽2.4mg注射液的心血管适应证，其针对MASH的适应证申请也已提交至药监局审批。
这些里程碑式的进展，标志着司美格鲁肽2.4 mg在肥胖症治疗领域已正式跨越了“单纯体重管理”的阶段，迈入了全面健康获益的全新局面。
结语
伴随着新型减重药物的不断涌现，如何精准预判药物在真实世界中的长期表现，已成为未来临床决策的关键。AI模型的引入，或将成为破解这一难题的“钥匙”。不同于严格设置了入排标准的RCT研究，AI架构能够突破时空局限，对更广泛、更复杂的真实世界人群进行疗效模拟，不仅填补了中长期数据的空白，更能帮助医生在治疗启动前，提前洞察患者的减重轨迹与获益潜力。
展望未来，随着模型的持续迭代与验证，AI将助力肥胖症管理从“经验医学”迈向“数据驱动”的精准时代。它可能会实现从人群统计到个体级别的动态风险预测，为每一位患者量身定制最优方案，真正开启个体化精准医疗的新篇章。
参考文献：
1.Wilding et al. N Engl J Med. 2021 Mar 18;384(11):989-1002.
2.Garvey WT, et al. Nat Med. 2022 Oct; 28(10):2083-2091.
3.Rubino D, et al. JAMA. 2021 Apr 13;325(14):1414-1425.
4.Wadden TA, et al. JAMA. 2021 Apr 13;325(14):1403-1413.
5.Davies M, et al. Lancet. 2021 Mar 13;397(10278):971-984.
6.Kadowaki T, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Mar;10(3):193-206.
7.Mu, Y., et al. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2024. 12(3): p. 184-195?
8.Lincoff MA, et al. N Engl J Med. 2023;389:2221-2232.
9.Vrints C, et al. Eur Heart J. 2024 Sep 29;45(36):3415-3537.
10.中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌代谢杂志. 2024, 40(07): 545-564. 2 comments
随着GLP-1RA类药物的崛起，司美格鲁肽2.4 mg（诺和盈）以“一周一次”的便捷与卓越的减重效果，改变了肥胖的治疗格局。STEP系列关键临床试验显示，司美格鲁肽2.4 mg治疗可实现平均约17%的体重降幅，其中超半数受试者减重幅度≥15%，1/3受试者降幅超20%[1-6]；针对中国人群的STEP 7研究也证实，非2型糖尿病（T2DM）肥胖患者治疗44周后，体重降幅可达13.5%[7]。
在确证性临床数据之外，该药物在真实临床实践中的表现同样备受关注。在最近召开的第33届欧洲肥胖大会（ECO 2026）上，一项名为《OUTSTEP 3：基于AI概念验证框架预测司美格鲁肽2.4 mg在法国的真实世界减重疗效》的研究引发学界热议。该研究创新性地验证了人工智能（AI）在肥胖症全病程管理中的应用潜力，并为司美格鲁肽2.4 mg在临床中的精准应用提供了极具价值的循证参考。本文将对该研究的核心成果进行深度解读。
OUTSTEP 3研究，AI赋能精准减重
OUTSTEP 3 是一项创新的概念验证研究，旨在利用人工智能框架预测司美格鲁肽2.4 mg在法国真实世界中的减重疗效（图1）。
数据来源：源自法国大型真实世界队列CONSTANCES，该队列包含超过22万名参与者的健康数据，且与法国国家医疗数据系统相关联，其数据具有全国代表性；
研究人群：研究模拟了符合欧洲药品管理局（EMA）适应证的法国肥胖/超重人群，包括CONSTANCES队列中体质指数（BMI）≥30 kg/m2，或BMI≥27 kg/m2且伴有至少一种肥胖相关合并症的患者，患者的“索引日期”被定义为首次记录到符合超重/肥胖标准的BMI日期；
建模方法：研究的核心是将从STEP 1、2和5等关键临床试验中提取的司美格鲁肽2.4 mg治疗效果（最长2年），按随机对照试验的亚组数据进行分层，并“迁移”应用到法国EMA适应证队列中，以模拟司美格鲁肽2.4mg对真实世界人群的体重变化治疗效应；
统计分析：研究采用线性混合模型和贝叶斯治疗效果估计等先进统计方法进行分析，以量化药物在真实世界人群中的预期疗效。
图1. OUTSTEP 3探究AI模型框架下的减重疗效
整体疗效数据亮眼，
重度肥胖女性亚组获益尤为显著
研究共纳入符合EMA标准的患者25511名，该队列基线BMI中位数为31.7 kg/m2，女性占比56%。在完全依从治疗的假设下，模型预测显示：对于非2型糖尿病（T2DM）的EMA适应证队列，使用司美格鲁肽2.4 mg治疗2年时，预计可实现16.1%的相对体重降幅。与未接受治疗相比，体重相对变化的绝对治疗差异（ETD）为14.8%。在减重达标率方面，分别有97%和44%的参与者能够实现≥10%及≥15%的体重降幅。
研究展示了AI模型对亚组人群的预测价值，以重度肥胖且无糖尿病的女性患者（n=1665，基线BMI中位数36.8 kg/m2）为例，在相同的治疗周期（100周）后，该亚组的绝对治疗差异扩大至17.9%，且通过治疗实现≥10%及≥15%减重目标的患者比例均高达100%（图2）。
图2. 针对特定亚群体的体重减轻AI模拟结果
停药反弹引发关注，
真实世界模拟揭示其长期疗效
体重管理是一项长期且系统的工程，而非一蹴而就的短期干预。在评估药物疗效预测之外，临床实践与患者群体高度关注的另一核心议题在于：药物停用后的体重反弹风险，以及长期疗效能否得以维持。
基于此，本研究对CONSTANCES队列中早期停药人群（n=5436，BMI中位数为46.7 kg/m2，女性占比75%）进行了模拟分析。结果显示，在完全依从的假设下，若持续使用司美格鲁肽2.4 mg治疗，其绝对治疗差异可达13.0%（图3）；然而，若在第20周提前停药，绝对治疗差异将骤降至1.28%。具体而言，停药后5个月（约40周）时，体重可反弹约5%，至2年时反弹幅度达13%，几乎完全抵消了治疗期间的减重获益。
超越减重，司美格鲁肽2.4 mg展现明确的心血管获益
除减重外，司美格鲁肽2.4 mg还具备明确的心血管保护作用。SELECT研究证实，针对合并心血管疾病的非糖尿病超重/肥胖人群，司美格鲁肽2.4 mg可显著降低20%的主要心血管不良事件（MACE）风险，并有效改善多项心血管风险指标[8]。在本研究中，对符合EMA标准标签的患者（n=25 511，基线BMI中位数31.7 kg/m2）进行的分析显示，司美格鲁肽2.4 mg治疗5年可显著降低主要不良心血管事件（r5P-MACE）风险（HR: 0.74 [0.66, 0.81]），风险降低26%，预计可避免214例事件发生（图4）。
图4. 心血管事件模拟结果
针对重度肥胖且无糖尿病的女性亚组（n=1 665，基线BMI中位数36.8 kg/m2），该人群的获益更为显著：司美格鲁肽2.4 mg治疗5年可降低r5P-MACE风险26%（HR: 0.74 [0.66, 0.81]），避免35例事件发生，且NNT显著降低至107（图4）。这一结果提示，对于基线BMI更高且不伴糖尿病的女性患者，司美格鲁肽在心血管保护方面展现出更卓越的临床价值。
打破高BMI疗效疑虑，重度肥胖人群同样实现卓越减重
本研究进一步分析了高BMI（BMI≥35 kg/m2）亚组（n=4024，占合格人群的16%），该人群基线BMI中位数为37.5 kg/m2，女性占比62%，模拟可信度评分为3/5，提示数据及模型存在一定偏倚。结果显示，疗效与EMA标准患者相似（图5）：在体重减轻方面，若假设患者完全依从，司美格鲁肽2.4 mg治疗104周的绝对治疗差异为13.6%，其中76%的患者实现≥10%的体重减轻，50%实现≥15%的体重减轻。在心血管事件方面，司美格鲁肽2.4 mg治疗5年r5P-MACE风险可显著降低26%（HR: 0.74 [0.66, 0.81]），预计避免32例事件发生，需治疗人数（NNT）为210。
图5. BMI≥35 kg/m2患者和EMA标准患者的疗效对比
多维获益，权威推荐：司美格鲁肽2.4 mg助力迈入多器官保护新局面
基于OUTSTEP 3的研究结果，司美格鲁肽2.4 mg的临床疗效再次被证实。近年来，司美格鲁肽2.4 mg的临床疗效已获广泛认可，并被国内外各大体重管理指南一致推荐，如2024年欧洲心脏病协会（ESC）发布的《肥胖和心血管疾病：ESC临床共识声明》[9]明确指出，司美格鲁肽2.4 mg是唯一用于降低心血管死亡、心梗和卒中风险的肥胖症治疗药物。2024年中华医学会内分泌学分会发布的首部《肥胖患者的长期体重管理及药物临床应用指南》[10]也提到司美格鲁肽2.4 mg，肯定了其在超重/肥胖患者管理中的价值。
此外，凭借SELECT和ESSENCE研究的突破性成果，美国食品药品监督管理局（FDA）已正式批准司美格鲁肽2.4 mg用于降低确诊心血管疾病且合并超重或肥胖成人的主要不良心血管事件（MACE）风险，和用于治疗合并中重度纤维化的成人代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。中国国家药品监督管理局（NMPA）也于12月22日正式批准了司美格鲁肽2.4mg注射液的心血管适应证，其针对MASH的适应证申请也已提交至药监局审批。
这些里程碑式的进展，标志着司美格鲁肽2.4 mg在肥胖症治疗领域已正式跨越了“单纯体重管理”的阶段，迈入了全面健康获益的全新局面。
结语
伴随着新型减重药物的不断涌现，如何精准预判药物在真实世界中的长期表现，已成为未来临床决策的关键。AI模型的引入，或将成为破解这一难题的“钥匙”。不同于严格设置了入排标准的RCT研究，AI架构能够突破时空局限，对更广泛、更复杂的真实世界人群进行疗效模拟，不仅填补了中长期数据的空白，更能帮助医生在治疗启动前，提前洞察患者的减重轨迹与获益潜力。
展望未来，随着模型的持续迭代与验证，AI将助力肥胖症管理从“经验医学”迈向“数据驱动”的精准时代。它可能会实现从人群统计到个体级别的动态风险预测，为每一位患者量身定制最优方案，真正开启个体化精准医疗的新篇章。
参考文献：
1.Wilding et al. N Engl J Med. 2021 Mar 18;384(11):989-1002.
2.Garvey WT, et al. Nat Med. 2022 Oct; 28(10):2083-2091.
3.Rubino D, et al. JAMA. 2021 Apr 13;325(14):1414-1425.
4.Wadden TA, et al. JAMA. 2021 Apr 13;325(14):1403-1413.
5.Davies M, et al. Lancet. 2021 Mar 13;397(10278):971-984.
6.Kadowaki T, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Mar;10(3):193-206.
7.Mu, Y., et al. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2024. 12(3): p. 184-195?
8.Lincoff MA, et al. N Engl J Med. 2023;389:2221-2232.
9.Vrints C, et al. Eur Heart J. 2024 Sep 29;45(36):3415-3537.
10.中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌代谢杂志. 2024, 40(07): 545-564. 2 comments
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