编者按：
1型糖尿病（T1D）的免疫发病机制至今尚未完全阐明。4月16~18日，湘雅糖尿病免疫学大会（第二十一届湘雅论坛）在长沙顺利召开，来自中南大学湘雅二医院国家代谢性疾病临床研究中心、糖尿病免疫学教育部重点实验室的赵斌教授，围绕“1型糖尿病的多组学免疫研究”这一主题，系统阐述了CD226+免疫细胞新亚群在T1D发生发展中的动态失衡机制。团队通过单细胞测序、队列验证和动物模型干预，首次绘制了T1D不同病程（健康对照-新发期-蜜月期）的外周免疫细胞单细胞图谱，揭示了TIGIT+ Treg、CD226+ CD8 T细胞、CD226+ B细胞及CD226+ NK细胞四类CD226相关免疫细胞新亚群在疾病进展与缓解中的关键作用，并提出了以CD226为核心的联合免疫治疗新策略。
专家简介
中南大学湘雅二医院国家代谢性疾病临床研究中心、糖尿病免疫学教育部重点实验室特聘教授，博士生导师。先后在瑞典卡罗琳斯卡医学院、美国宾夕法尼亚大学和国立卫生研究院等完成博士及博后研究。
团队研究方向：1. 自身免疫疾病、代谢性疾病的免疫代谢发病机制；2.健康大数据分析。2021年回国组建团队以来，以第一、通讯作者身份在JAMAInternal Medicine(2024)、Circulation(2022)、Nature Metabolism (2026) 、Nature Communications(2024、2026)等杂志发表论文多篇。
入选人社部海外高层次人才，山东省泰山学者青年专家、瑞典医学会青年学者等人才项目，并主持“四大慢病”“创新药物研发 ”等国家科技重大专项课题、国自然面上、瑞典医学会、湖南省重大科技攻关项目。担任国自然基金、湖南省基金及多个省市基金等项目评审专家，亚太医学生物免疫学会基础免疫学分会常务理事、湖南省免疫学会青委会副主委、湖南省生物信息学会医学生物信息学专委会副主委，BMC Medicine 杂志副主编、Phenomics、Life Medicine 等杂志编委。
表1. 全球0~19岁儿童青少年T1D新发（左）及现有（右）病例数前十位国家/地区
T1D免疫学发病机制复杂，现已发现多种免疫细胞参与T1D的发生发展[1,2]。然而，T1D研究领域仍面临核心挑战：
免疫学发病机制尚未完全阐明，无法从根源上阻止或扭转免疫系统对胰岛β细胞的破坏；
免疫治疗虽展现出一定潜力，但目前效果有限、持久性差。
因此，深入阐明T1D的发病机制，发掘新免疫治疗靶点，是当前T1D研究的迫切需求与关键目标。
二、多组学解析：鉴定与T1D进展密切相关的免疫细胞新亚群
研究团队对T1D不同病程阶段（健康对照-新发期-蜜月期）外周血进行了单细胞测序，共纳入12例受试者（3例健康对照、5例新发T1D、4例蜜月期T1D）[3]。测序成功捕获了CD16+单核细胞、CD16-单核细胞、树突状细胞、B细胞、CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、自然杀伤细胞等多种外周免疫细胞，组内存在个体异质性（图1）。该研究首次在单细胞分辨率下绘制了T1D的外周免疫图谱，成功鉴定出多个与T1D进展密切相关的免疫细胞新亚群，其中最具代表性的是TIGIT+ Treg和CD226+ CD8 T细胞。
图1. 不同T1D分期患者及健康对照者的外周免疫图谱概览
TIGIT+ Treg是高抑制能力的Treg新亚群，在新发期减少，蜜月期扩增，与胰岛功能正相关。相比之下，CD226+ CD8 T细胞是强杀伤能力的CD8 T细胞新亚群，在新发期数量增加、蜜月期减少，与胰岛功能负相关。
进一步的调控网络研究揭示，TIGIT+ Treg通过TGF-β信号抑制CD226+ CD8 T细胞亚群。CellChat分析（图2）证实，TIGIT+CCR7- Tregs向CD226+CCR7-CD8+ T细胞发出强烈的免疫抑制性TGF-β信号，该信号由TGFBR1、TGFBR2及ACVR1、ACVR2共同介导。血清TGF-β1水平在蜜月期前后呈动态变化，与TIGIT+ Tregs比例平行。体外实验表明，TIGIT+ Tregs分泌更高水平的TGF-β1，TGF-β1干预可显著抑制CD226+ CD8 T细胞的TNF和颗粒酶B表达；共培养实验进一步直接证实了TIGIT+ Tregs对该CD8+ T细胞亚群的抑制作用。
图2. TIGIT+ Treg通过TGF-β抑制高杀伤性CD226+CD8T细胞亚群
三、B细胞新亚群：CD226+ B细胞在T1D中的致病作用
在T细胞亚群之外，研究进一步扩展至B细胞谱系[4]。赵斌教授团队发现，CD226+ B细胞新亚群在T1D中比例显著升高（敏感性72.0%，特异性82.0%），在成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）患者中也高于2型糖尿病（T2D）患者，而T2D患者与健康对照无差异。该亚群在naive B、记忆B及浆母细胞中均升高，其中浆母细胞表达最高，提示其功能更活跃。临床相关性分析显示，CD226+ B细胞频率与空腹血糖、HbA1c、糖化白蛋白正相关，与空腹C肽负相关，即与较差的血糖控制和胰岛功能正相关。功能实验表明，CD226+ B细胞活化和分泌促炎细胞因子能力显著增强，包括TNF-α、IFN-γ、IL-6和IL-12。代谢层面，CD226+ B细胞呈现葡萄糖摄取、脂肪酸摄取和线粒体质量的显著增加。
在机制层面，单核/巨噬细胞通过IL-15信号激活CD226+ B细胞（图3）。通过CytoSig数据库预测及体外实验验证，团队发现单核/巨噬细胞来源的IL-15是CD226+ B细胞的关键上游调控因子：IL-15与B细胞表面的IL-15Rβ/γc结合后，激活NF-κB信号通路，从而增强CD226表达，促进B细胞促炎细胞因子产生、活化与增殖能力；使用NF-κB抑制剂可显著抑制CD226表达及B细胞活化。
图3. 单核/巨噬细胞-IL-15-CD226+ B细胞轴在T1D免疫发病机制中的作用模型
四、NK细胞新亚群：CD226+ NK细胞的特征与调控机制
除B细胞外，NK细胞作为连接先天性与适应性免疫的重要桥梁，其在T1D中的角色同样值得关注。赵斌教授团队的一项研究[5]发现：CD226+ NK细胞亚群在T1D中比例增加，并与较差的血糖控制和胰岛功能正相关。该亚群呈现增强的细胞毒性（颗粒酶B、穿孔素、CD107a）、促炎细胞因子分泌（IFN-γ、TNF）和增殖能力（Ki-67）。为进一步验证CD226+ NK细胞在T1D靶器官中的动态变化，团队采用NOD小鼠自发糖尿病模型，分别于4周龄（胰岛炎症起始期）、8周龄（炎症扩展期）和14周龄（胰岛破坏期）收集脾脏及胰腺淋巴结进行检测（图4）。结果显示，脾脏及胰腺淋巴结中CD226+ NK细胞频率随疾病进展逐渐增加，与胰岛炎严重程度呈显著正相关，从而验证了CD226+ NK细胞与T1D进展的密切关联。
图4. T1D进展期间NOD小鼠免疫器官中CD226+ NK细胞的动态累积与胰岛炎症严重程度相关
在分子机制方面，研究团队发现CD161+ CD4+ T细胞是IL-21的主要来源。通过CytoSig数据库预测及实验验证，IL-21通过激活PI3K-AKT-mTOR信号通路上调CD226表达，增强CD8 T及NK细胞的活化和功能，从而介导CD226+ CD8 T及NK细胞的扩增。与此同时，团队还基于130例新发T1D患者的24个月随访队列，利用机器学习模型，证实了CD226+ CD8 T/NK细胞亚群可作为预测T1D进展的有效标志物。
在体内干预方面，团队采用多种策略靶向IL-21-CD226信号轴。抗CD226单抗治疗显著降低NOD小鼠糖尿病发病率，减少NK细胞IFN-γ和GZMB表达，减轻胰岛炎程度，提高血清胰岛素水平并降低IL-21浓度。上述实验表明，阻断IL-21信号（CD226单抗、IL-21R Fc融合蛋白、IL-21敲除、mTOR抑制剂）可显著抑制该亚群活化、减轻胰岛炎并延缓T1D发生发展。此外，团队进一步发现，抗CD3单抗与抗CD132（IL-15R）单抗联合治疗在NOD小鼠模型中具有协同效应。通过同时靶向致病性T细胞和CD226+ B细胞，显著提高了糖尿病逆转率并改善了血糖控制。
如图5所示，CD226+免疫细胞动态失衡驱动T1D发生发展。具体而言，在新发期，高杀伤性的CD226+ CD8 T细胞及CD226+ NK细胞扩增，而强抑制性的TIGIT+ Treg减少，导致免疫稳态失衡和胰岛β细胞破坏；相反，进入蜜月期后，TIGIT+ Treg通过TGF-β信号抑制CD226+效应细胞，免疫稳态部分恢复，血糖和β细胞功能获得短暂改善。靶向CD226（如抗CD226单抗）或调控其上游IL-21/IL-15信号轴，可恢复免疫平衡、减轻胰岛炎并延缓T1D发生发展。
综上所述，CD226+免疫细胞动态失衡是T1D发生发展的核心驱动机制，CD226不仅可作为预测T1D进展的标志物，更有望成为治疗T1D的全新靶点。特别地，抗CD226单抗、抗IL-15R抗体与抗CD3单抗的联合应用展现出令人可喜的转化潜力。
五、结语
赵斌教授团队通过多组学免疫研究手段，系统揭示了CD226+免疫细胞新亚群在T1D不同病程阶段的动态变化规律、跨谱系致病一致性及其多层次调控网络。团队成功实现了从“免疫细胞新亚群鉴定”到“关键信号通路解析”，再到“体内干预验证”与“联合治疗策略”的全链条研究。这一系列工作不仅深化了对T1D免疫机制的理解，更为临床转化和精准免疫治疗提供了极具前景的新靶点。相关成果已陆续发表于Nature Communications (2024、2026)、EBioMedicine (2025)及Nature Metabolism (2026)等国际高水平期刊。未来，随着多组学技术与人工智能的深度融合，T1D的精准免疫管理将迈入全新阶段。
参考文献
[1] Bluestone JA, Buckner JH, Herold KC. Immunotherapy: Building a bridge to a cure for type 1 diabetes. Science 2021; 373 (6554): 510-516.
[2] Herold KC, Delong T, Perdigoto AL et al. The immunology of type 1 diabetes. Nature Reviews Immunology 2024; 24 (6): 435-451.
[3] Zhong T, Li X, Lei K et al. TGF-β-mediated crosstalk between TIGIT+ Tregs and CD226+CD8+ T cells in the progression and remission of type 1 diabetes. Nature Communications 2024; 15 (1): 8894.
[4] Li J, Liang X, Zhao M et al. Monocyte/macrophage-derived interleukin-15 mediates the pro-inflammatory phenotype of CD226+ B cells in type 1 diabetes. eBioMedicine 2025; 120: 105946.
[5] Lei K, Li X, Zhong T et al. IL-21 mediates crosstalk between T cells and NK cells during the remission of type 1 diabetes. Nature Metabolism 2026; 8 (1): 177-195. 2 comments
1型糖尿病（T1D）的免疫发病机制至今尚未完全阐明。4月16~18日，湘雅糖尿病免疫学大会（第二十一届湘雅论坛）在长沙顺利召开，来自中南大学湘雅二医院国家代谢性疾病临床研究中心、糖尿病免疫学教育部重点实验室的赵斌教授，围绕“1型糖尿病的多组学免疫研究”这一主题，系统阐述了CD226+免疫细胞新亚群在T1D发生发展中的动态失衡机制。团队通过单细胞测序、队列验证和动物模型干预，首次绘制了T1D不同病程（健康对照-新发期-蜜月期）的外周免疫细胞单细胞图谱，揭示了TIGIT+ Treg、CD226+ CD8 T细胞、CD226+ B细胞及CD226+ NK细胞四类CD226相关免疫细胞新亚群在疾病进展与缓解中的关键作用，并提出了以CD226为核心的联合免疫治疗新策略。
专家简介
赵斌教授
中南大学湘雅二医院中南大学湘雅二医院国家代谢性疾病临床研究中心、糖尿病免疫学教育部重点实验室特聘教授，博士生导师。先后在瑞典卡罗琳斯卡医学院、美国宾夕法尼亚大学和国立卫生研究院等完成博士及博后研究。
团队研究方向：1. 自身免疫疾病、代谢性疾病的免疫代谢发病机制；2.健康大数据分析。2021年回国组建团队以来，以第一、通讯作者身份在JAMAInternal Medicine(2024)、Circulation(2022)、Nature Metabolism (2026) 、Nature Communications(2024、2026)等杂志发表论文多篇。
入选人社部海外高层次人才，山东省泰山学者青年专家、瑞典医学会青年学者等人才项目，并主持“四大慢病”“创新药物研发 ”等国家科技重大专项课题、国自然面上、瑞典医学会、湖南省重大科技攻关项目。担任国自然基金、湖南省基金及多个省市基金等项目评审专家，亚太医学生物免疫学会基础免疫学分会常务理事、湖南省免疫学会青委会副主委、湖南省生物信息学会医学生物信息学专委会副主委，BMC Medicine 杂志副主编、Phenomics、Life Medicine 等杂志编委。
一、严峻T1D形势呼唤免疫机制突破
表1. 全球0~19岁儿童青少年T1D新发（左）及现有（右）病例数前十位国家/地区
T1D免疫学发病机制复杂，现已发现多种免疫细胞参与T1D的发生发展[1,2]。然而，T1D研究领域仍面临核心挑战：
免疫学发病机制尚未完全阐明，无法从根源上阻止或扭转免疫系统对胰岛β细胞的破坏；
免疫治疗虽展现出一定潜力，但目前效果有限、持久性差。
因此，深入阐明T1D的发病机制，发掘新免疫治疗靶点，是当前T1D研究的迫切需求与关键目标。
二、多组学解析：鉴定与T1D进展密切相关的免疫细胞新亚群
研究团队对T1D不同病程阶段（健康对照-新发期-蜜月期）外周血进行了单细胞测序，共纳入12例受试者（3例健康对照、5例新发T1D、4例蜜月期T1D）[3]。测序成功捕获了CD16+单核细胞、CD16-单核细胞、树突状细胞、B细胞、CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、自然杀伤细胞等多种外周免疫细胞，组内存在个体异质性（图1）。该研究首次在单细胞分辨率下绘制了T1D的外周免疫图谱，成功鉴定出多个与T1D进展密切相关的免疫细胞新亚群，其中最具代表性的是TIGIT+ Treg和CD226+ CD8 T细胞。
图1. 不同T1D分期患者及健康对照者的外周免疫图谱概览
TIGIT+ Treg是高抑制能力的Treg新亚群，在新发期减少，蜜月期扩增，与胰岛功能正相关。相比之下，CD226+ CD8 T细胞是强杀伤能力的CD8 T细胞新亚群，在新发期数量增加、蜜月期减少，与胰岛功能负相关。
进一步的调控网络研究揭示，TIGIT+ Treg通过TGF-β信号抑制CD226+ CD8 T细胞亚群。CellChat分析（图2）证实，TIGIT+CCR7- Tregs向CD226+CCR7-CD8+ T细胞发出强烈的免疫抑制性TGF-β信号，该信号由TGFBR1、TGFBR2及ACVR1、ACVR2共同介导。血清TGF-β1水平在蜜月期前后呈动态变化，与TIGIT+ Tregs比例平行。体外实验表明，TIGIT+ Tregs分泌更高水平的TGF-β1，TGF-β1干预可显著抑制CD226+ CD8 T细胞的TNF和颗粒酶B表达；共培养实验进一步直接证实了TIGIT+ Tregs对该CD8+ T细胞亚群的抑制作用。
图2. TIGIT+ Treg通过TGF-β抑制高杀伤性CD226+CD8T细胞亚群
三、B细胞新亚群：CD226+ B细胞在T1D中的致病作用
在T细胞亚群之外，研究进一步扩展至B细胞谱系[4]。赵斌教授团队发现，CD226+ B细胞新亚群在T1D中比例显著升高（敏感性72.0%，特异性82.0%），在成人隐匿性自身免疫糖尿病（LADA）患者中也高于2型糖尿病（T2D）患者，而T2D患者与健康对照无差异。该亚群在naive B、记忆B及浆母细胞中均升高，其中浆母细胞表达最高，提示其功能更活跃。临床相关性分析显示，CD226+ B细胞频率与空腹血糖、HbA1c、糖化白蛋白正相关，与空腹C肽负相关，即与较差的血糖控制和胰岛功能正相关。功能实验表明，CD226+ B细胞活化和分泌促炎细胞因子能力显著增强，包括TNF-α、IFN-γ、IL-6和IL-12。代谢层面，CD226+ B细胞呈现葡萄糖摄取、脂肪酸摄取和线粒体质量的显著增加。
在机制层面，单核/巨噬细胞通过IL-15信号激活CD226+ B细胞（图3）。通过CytoSig数据库预测及体外实验验证，团队发现单核/巨噬细胞来源的IL-15是CD226+ B细胞的关键上游调控因子：IL-15与B细胞表面的IL-15Rβ/γc结合后，激活NF-κB信号通路，从而增强CD226表达，促进B细胞促炎细胞因子产生、活化与增殖能力；使用NF-κB抑制剂可显著抑制CD226表达及B细胞活化。
图3. 单核/巨噬细胞-IL-15-CD226+ B细胞轴在T1D免疫发病机制中的作用模型
四、NK细胞新亚群：CD226+ NK细胞的特征与调控机制
除B细胞外，NK细胞作为连接先天性与适应性免疫的重要桥梁，其在T1D中的角色同样值得关注。赵斌教授团队的一项研究[5]发现：CD226+ NK细胞亚群在T1D中比例增加，并与较差的血糖控制和胰岛功能正相关。该亚群呈现增强的细胞毒性（颗粒酶B、穿孔素、CD107a）、促炎细胞因子分泌（IFN-γ、TNF）和增殖能力（Ki-67）。为进一步验证CD226+ NK细胞在T1D靶器官中的动态变化，团队采用NOD小鼠自发糖尿病模型，分别于4周龄（胰岛炎症起始期）、8周龄（炎症扩展期）和14周龄（胰岛破坏期）收集脾脏及胰腺淋巴结进行检测（图4）。结果显示，脾脏及胰腺淋巴结中CD226+ NK细胞频率随疾病进展逐渐增加，与胰岛炎严重程度呈显著正相关，从而验证了CD226+ NK细胞与T1D进展的密切关联。
图4. T1D进展期间NOD小鼠免疫器官中CD226+ NK细胞的动态累积与胰岛炎症严重程度相关
在分子机制方面，研究团队发现CD161+ CD4+ T细胞是IL-21的主要来源。通过CytoSig数据库预测及实验验证，IL-21通过激活PI3K-AKT-mTOR信号通路上调CD226表达，增强CD8 T及NK细胞的活化和功能，从而介导CD226+ CD8 T及NK细胞的扩增。与此同时，团队还基于130例新发T1D患者的24个月随访队列，利用机器学习模型，证实了CD226+ CD8 T/NK细胞亚群可作为预测T1D进展的有效标志物。
在体内干预方面，团队采用多种策略靶向IL-21-CD226信号轴。抗CD226单抗治疗显著降低NOD小鼠糖尿病发病率，减少NK细胞IFN-γ和GZMB表达，减轻胰岛炎程度，提高血清胰岛素水平并降低IL-21浓度。上述实验表明，阻断IL-21信号（CD226单抗、IL-21R Fc融合蛋白、IL-21敲除、mTOR抑制剂）可显著抑制该亚群活化、减轻胰岛炎并延缓T1D发生发展。此外，团队进一步发现，抗CD3单抗与抗CD132（IL-15R）单抗联合治疗在NOD小鼠模型中具有协同效应。通过同时靶向致病性T细胞和CD226+ B细胞，显著提高了糖尿病逆转率并改善了血糖控制。
如图5所示，CD226+免疫细胞动态失衡驱动T1D发生发展。具体而言，在新发期，高杀伤性的CD226+ CD8 T细胞及CD226+ NK细胞扩增，而强抑制性的TIGIT+ Treg减少，导致免疫稳态失衡和胰岛β细胞破坏；相反，进入蜜月期后，TIGIT+ Treg通过TGF-β信号抑制CD226+效应细胞，免疫稳态部分恢复，血糖和β细胞功能获得短暂改善。靶向CD226（如抗CD226单抗）或调控其上游IL-21/IL-15信号轴，可恢复免疫平衡、减轻胰岛炎并延缓T1D发生发展。
综上所述，CD226+免疫细胞动态失衡是T1D发生发展的核心驱动机制，CD226不仅可作为预测T1D进展的标志物，更有望成为治疗T1D的全新靶点。特别地，抗CD226单抗、抗IL-15R抗体与抗CD3单抗的联合应用展现出令人可喜的转化潜力。
五、结语
赵斌教授团队通过多组学免疫研究手段，系统揭示了CD226+免疫细胞新亚群在T1D不同病程阶段的动态变化规律、跨谱系致病一致性及其多层次调控网络。团队成功实现了从“免疫细胞新亚群鉴定”到“关键信号通路解析”，再到“体内干预验证”与“联合治疗策略”的全链条研究。这一系列工作不仅深化了对T1D免疫机制的理解，更为临床转化和精准免疫治疗提供了极具前景的新靶点。相关成果已陆续发表于Nature Communications (2024、2026)、EBioMedicine (2025)及Nature Metabolism (2026)等国际高水平期刊。未来，随着多组学技术与人工智能的深度融合，T1D的精准免疫管理将迈入全新阶段。
参考文献
[1] Bluestone JA, Buckner JH, Herold KC. Immunotherapy: Building a bridge to a cure for type 1 diabetes. Science 2021; 373 (6554): 510-516.
[2] Herold KC, Delong T, Perdigoto AL et al. The immunology of type 1 diabetes. Nature Reviews Immunology 2024; 24 (6): 435-451.
[3] Zhong T, Li X, Lei K et al. TGF-β-mediated crosstalk between TIGIT+ Tregs and CD226+CD8+ T cells in the progression and remission of type 1 diabetes. Nature Communications 2024; 15 (1): 8894.
[4] Li J, Liang X, Zhao M et al. Monocyte/macrophage-derived interleukin-15 mediates the pro-inflammatory phenotype of CD226+ B cells in type 1 diabetes. eBioMedicine 2025; 120: 105946.
[5] Lei K, Li X, Zhong T et al. IL-21 mediates crosstalk between T cells and NK cells during the remission of type 1 diabetes. Nature Metabolism 2026; 8 (1): 177-195. 2 comments
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