糖尿病肾病（DKD）作为糖尿病严重并发症之一，威胁着约40%的2型糖尿病（T2DM）患者[1]。目前针对DKD强调综合管理策略，包括改变生活方式，控制血压、血糖、血脂，以及减少蛋白尿。近年来，创新中成药黄葵胶囊被证实可显著降低DKD患者的蛋白尿，已受到多部权威指南/共识的推荐[2-5]。最新发布的《国家基层糖尿病防治管理指南（2025）》[6]进一步指出，DKD常规治疗基础上可应用黄葵胶囊。然而，关于其治疗DKD的分子药理机制仍有待进一步阐明。

近期，中国药科大学顾丰教授团队在iMeta（IF=33.2）发表题为“Single-cell spatial transcriptomics reveals potential molecular mechanisms of Abelmoschus manihot (L.) medic in treating diabetic kidney disease”的文章，首次采用单细胞空间转录组学（ST）技术，构建了db/db小鼠肾细胞的单细胞分辨率病理图谱以及黄葵胶囊活性成分总黄酮（TFA）治疗后的ST图谱，进一步加深了对该药物在治疗DKD中药理机制的理解[7]。

黄葵胶囊（HKC）是一种由黄蜀葵（A. manihot）乙醇提取物制成的中成药，于1999年获中国国家药品监督管理局批准用于包括DKD在内的肾脏疾病临床治疗。有趣的是，黄蜀葵的研发轨迹与举世闻名的青蒿素高度相似：它们都源自中国古代医家葛洪的记载，经由现代提取技术纯化，并通过严格的随机对照试验验证，最终成为标准化的现代制剂。

然而，与青蒿素这种单一化合物不同，黄蜀葵的生物活性成分是由七种黄酮类化合物组成，包括芦丁、金丝桃苷、棉皮素-8-O-葡萄糖醛酸苷、异槲皮苷、杨梅素、槲皮素和槲皮素-3-O-robinobioside，统称为总黄酮（TFA）[8-9]。这种多成分、多靶点的特性，既是其整体调节优势的来源，也为阐明其分子药理机制带来了巨大挑战。

顾丰教授团队前期曾利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，初步揭示了黄葵胶囊通过Klf2、Cebpb、Rel等调节因子以及Fgfr1、Itga1和Lrp5等受体，影响免疫、纤维化和肾脏结构相关基因的调控网络[10-11]。随着空间转录组学技术的发展，研究者得以在完整的组织切片中高通量地重建基因表达谱，从而将研究视角从“细胞清单”提升至“空间地图”的全新维度。

宏观疗效验证总黄酮（TFA）与经典西药媲美

在深入分子机制之前，研究首先在宏观层面确认了TFA的治疗效果。实验中，DKD模型小鼠分别接受了TFA、经典降压药厄贝沙坦（IRB）或安慰剂的治疗。结果显示，经过4周治疗，TFA和IRB均显著降低了DKD小鼠的尿白蛋白与肌酐比值（UACR），这是评估肾脏损伤程度的关键指标。

组织病理学检查更是提供了直观的证据。DKD组小鼠的肾脏出现了典型的病变：肾小球硬化、系膜基质增生、胶原沉积、肾小球基底膜均匀增厚，以及广泛的炎症细胞浸润。而经过TFA或IRB治疗后，这些病理特征都得到了明显改善，有力地证明了TFA在治疗DKD上与经典西药IRB具有相当的疗效。

微观世界揭秘免疫细胞浸润与关键调控网络

接下来，研究进入了最激动人心的部分——对肾脏微观世界的探索。通过高分辨率的空间转录组数据分析，研究者成功从超过146万个细胞数据中鉴定出超过125万个单细胞，并将其精准地分为三大类：肾小管细胞、肾小球细胞和免疫细胞。每一大类下又细分出多种功能各异的细胞亚型，例如肾小管中的近端小管细胞、髓袢升支粗段细胞，肾小球中的足细胞、内皮细胞，以及免疫细胞中的T细胞、巨噬细胞等。

通过对这些细胞进行深入的转录调控网络分析，研究者发现了一系列在DKD状态下异常活跃，且能被TFA或IRB有效抑制的关键调控因子。其中，Jun、Stat1、Junb和Cebpb这四个转录因子调控网络在多种肾脏细胞（如集合管主细胞、内皮细胞、巨噬细胞等）中表现出高度一致的异常激活模式。在DKD组中，它们的活性显著增强；而在对照组、IRB组和TFA组中，其活性则受到抑制。

特别值得关注的是Stat1这个调控网络。空间分析揭示，在DKD样本中，Stat1在集合管主细胞中呈现出密集、高强度表达，并且其高表达区域与免疫细胞的浸润区域高度重合。这暗示着Stat1的激活与肾脏局部的免疫炎症反应密切相关。进一步研究发现，Stat1的上游受体Itgb5（整合素β5）正是TFA中核心成分槲皮素的直接作用靶点。TFA通过下调巨噬细胞和集合管主细胞中的Itgb5表达，有效抑制了Stat1调控网络的活性，从而减轻了肾脏的免疫损伤。

双管齐下直击纤维化与炎症反应两大核心病理

DKD的进展主要伴随着两大病理过程：持续的炎症反应和不可逆的肾纤维化。这项研究有力地揭示了TFA是如何同时作用于这两大核心的。

一方面，如前所述，TFA通过槲皮素-Itgb5-Stat1这条通路，精准地抑制了由免疫细胞浸润驱动的炎症反应。免疫荧光染色也证实，作为肾纤维化重要标志的α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA），在DKD组中信号最强，而在TFA和IRB治疗组中则显著减弱。

另一方面，研究通过计算分析发现，TFA中的七种黄酮类化合物均能与转化生长因子-β受体1（Tgfbr1）发生潜在的分子相互作用。TGF-β/Tgfbr1信号轴是公认的驱动肾脏纤维化的核心通路，它能自主地促进细胞外基质（ECM）和胶原的沉积。TFA通过多成分协同作用，抑制Tgfbr1通路，从源头上遏制了纤维化的进程。

这种“双管齐下”的策略——既抑制免疫炎症，又阻断纤维化通路，较好诠释了中药多成分、多靶点协同作用的整体调节优势。

总 结

这项研究通过将单细胞空间转录组学这一前沿技术应用于中医药现代化研究，成功绘制了黄葵胶囊TFA治疗DKD的精准分子图谱。研究结果不仅证实了TFA与经典西药IRB具有相当的治疗效果，更重要的是，从单细胞和空间维度揭示了其作用机制：通过槲皮素等成分抑制Itgb5-Stat1通路来调控免疫反应，并通过多种黄酮协同抑制Tgfbr1通路来对抗肾纤维化，进而有效延缓DKD的进展，改善肾功能。该研究为黄葵胶囊在临床的广泛应用提供了科学依据和理论支持，同时为中医药现代化研究树立了新的典范。

专家简介

瑞典斯德哥尔摩卡罗琳斯卡医学院分子医学系糖尿病研究中心糖尿病和糖尿病肾病遗传学和表观遗传学研究首席科学家，博导，先后为博士后、助理教授、副教授和研究员（1989-2018）

中国药科大学分子医学研究室主任、教授、博导（2019-）

中国山东省齐鲁医学院科技顾问（2025-） 

主要研究领域：糖尿病，糖尿病肾病，肥胖症等慢病分子医学（包括分子遗传学，表观遗传学，病理生理学，分子生物学，生物信息学等）。 

已发表SCI科研论文260余篇，参编或主编英文专著6部，专利6项。 

在国内担任中国医学科学院北京协和医学院、浙江大学医学院、南京医科大学、重庆医科大学、广西医科大学、山东大学省立医院、大连医科大学等单位客座或讲席教授。

美国糖尿病协会以及英国、新加坡和香港 等地科研项目评委；中国国家自然科学基金重大项目和面上项目评委。

人类基因组组织、欧洲糖尿病协会、美国糖尿病协会、瑞典糖尿病协会和欧洲糖尿病肾病学会等学术组织成员。

社会职务有瑞典中华医学会首届副会长兼学术委员会主任，中国江苏省侨联海外顾问，专业委员会委员，江苏省预防医学会糖尿病防控专业委员会名誉副主委等。

参考文献

[1]Rayego-Mateos S, Rodrigues-Diez RR, Fernandez-Fernandez B, et al. Targeting inflammation to treat diabetic kidney disease: the road to 2030. Kidney Int. 2023 Feb;103(2):282-296. doi: 10.1016/j.kint.2022.10.030. Epub 2022 Dec 5. PMID: 36470394.

[2]Zhao J, Tostivint I, Xu L, et al. Efficacy of Combined Abelmoschus manihot and Irbesartan for Reduction of Albuminuria in Patients With Type 2 Diabetes and Diabetic Kidney Disease: A Multicenter Randomized Double-Blind Parallel Controlled Clinical Trial. Diabetes Care. 2022 Jul 7;45(7):e113-e115. doi: 10.2337/dc22-0607. PMID: 35613364; PMCID: PMC9274216.

[3]中华医学会糖尿病学分会. 中国糖尿病防治指南（2024版）. 中华糖尿病杂志，2025，17(01):16-139. DOI:10.3760/cma.j.cn115791-20241203-00705.

[4]中华医学会糖尿病学分会，国家基本公共卫生服务项目基层糖尿病防治管理办公室. 国家基层糖尿病肾脏病防治技术指南（2023）. 中华内科杂志，2023，62(12):1394-1405. DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20231017-00223.

[5]余江毅.糖尿病肾脏病中西医结合防治专家共识 (2023版)[J].Chinese Journal of Diabetes Mellitus, 2023, 15(8).DOI:10.3760/cma.j.cn115791-20230523-00216.

[6]基本公共卫生服务项目基层糖尿病防治管理办公室, 中华医学会糖尿病学分会. 国家基层糖尿 病 防 治 管 理 指 南（2025）[J]. 中 华 内 科 杂 志 , 2025, 64(12): 1169-1186. DOI: 10.3760/cma. j.cn112138-20250924-00572.

[7]Wu C, Tang H, Yu Y, et al. Single-cell spatial transcriptomics reveals potential molecular mechanisms of Abelmoschus manihot (L.) medic in treating diabetic kidney disease.iMeta,08 December 2025.https://doi.org/10.1002/imt2.70099

[8]Lai X, Liang H, Zhao Y,et al.Simultaneous determination of seven active flavonols in the flowers of Abelmoschus manihot by HPLC. J Chromatogr Sci. 2009 Mar;47(3):206-10. doi: 10.1093/chromsci/47.3.206. PMID: 19298707.

[9]Diao Z, Yu H, Wu Y, Sun Y, et al. Identification of the main flavonoids of Abelmoschus manihot (L.) medik and their metabolites in the treatment of diabetic nephropathy. Front Pharmacol. 2024 Jan 8;14:1290868. doi: 10.3389/fphar.2023.1290868. PMID: 38313075; PMCID: PMC10836608.

[10]Slovin S, Carissimo A, Panariello F, et al. Single-Cell RNA Sequencing Analysis: A Step-by-Step Overview. Methods Mol Biol. 2021;2284:343-365. doi: 10.1007/978-1-0716-1307-8_19. PMID: 33835452.

[11]Wu C, Tang H, Cui X, et al. A single-cell profile reveals the transcriptional regulation responded for Abelmoschus manihot (L.) treatment in diabetic kidney disease. Phytomedicine. 2024 Jul 25;130:155642. doi: 10.1016/j.phymed.2024.155642. Epub 2024 May 10. PMID: 38759315.

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