编者按：
随着人口老龄化加速，痴呆症已成为全球范围内最重要的公共卫生问题之一。认知衰退通常经历从主观认知下降到轻度认知障碍，再到临床痴呆的连续过程。由于现有治疗手段有限，寻找可改变的生活方式因素成为研究热点，其中咖啡和茶等含咖啡因饮品受到广泛关注。近期一项发表在JAMA杂志的研究结果表明[1]，增加含咖啡因咖啡和茶的摄入量与痴呆风险降低及认知功能轻度改善相关，当含咖啡因咖啡每日摄入量约2~3杯、茶每日摄入量约1~2杯时该关联最为显著。
为何咖啡与认知健康成为研究热点
阿尔茨海默病是痴呆最常见的病因，目前美国患者已超过600万，预计到2050年这一数字将接近翻倍，达到约1300万。痴呆的临床进程通常被视为一个连续谱：起初表现为主观认知衰退，即个体自觉认知能力下降；随后发展为可通过客观测试检测到缺损的轻度认知障碍，最终进展为临床痴呆。由于现有治疗手段有限且可能伴随不良反应，如何在疾病早期阶段进行预防干预成为当前研究的重要方向。
在众多可改变的危险因素中，膳食因素逐渐受到关注。咖啡富含咖啡因、多酚等生物活性成分，这些物质可能通过降低氧化应激和神经炎症发挥神经保护作用。实验研究显示，长期咖啡因摄入或可影响阿尔茨海默病相关的β淀粉样蛋白和tau蛋白通路，而疾病本身的发生也被认为与溶酶体或自噬功能异常、神经炎症及免疫反应等多重机制相关。此外，咖啡因还可能通过改善胰岛素敏感性和血管功能，对认知衰退产生间接影响。
尽管已有多项前瞻性研究探讨咖啡及咖啡因摄入与认知健康的关系，但结果并不一致。不同研究中，咖啡因摄入量与认知衰退或痴呆风险之间的剂量反应关系存在差异：部分研究提示高摄入量可能增加风险，而另一些研究则发现其保护作用在较高摄入水平趋于稳定。既往研究还存在单次膳食评估、随访时间较短等局限，难以反映长期饮食习惯对认知结局的影响，同时也缺乏对痴呆连续谱中多维度认知结局的综合评估。
基于此，本研究利用护士健康研究（NHS，1980~2023年，共86 606例女性）和健康专业人员随访研究（HPFS，1986~2023年，共45 215例男性）的前瞻性队列数据，在长达43年的随访中对膳食摄入进行重复测量，纳入基线时无癌症、帕金森病或痴呆病史的受试者，系统评估含咖啡因咖啡、茶及总体咖啡因摄入量与认知结局之间的关系。主要研究结局为经死亡记录和医生诊断确认的痴呆；次要结局包括基于问卷评分（0~7分，≥3分定义为病例）的主观认知衰退，以及仅在NHS队列中通过电话神经心理学测试评估的客观认知功能，如电话认知状态访谈评分（TICS，0~41分）和整体认知能力评分（六项认知测试标准化Z值）。研究假设为：含咖啡因咖啡、茶及咖啡因摄入量越高，痴呆风险越低，认知功能表现越好。
咖啡、茶摄入量与痴呆发生风险降低相关
本研究共纳入131 821例受试者，护士健康研究队列基线平均年龄为46.2岁，健康专业人员随访研究队列为53.8岁，女性占65.7%。在含咖啡因咖啡摄入量最高四分位组中，女性每日中位摄入量为4.5杯，男性为2.5杯。摄入量较高的受试者通常更年轻、饮酒量更高、当前吸烟比例更高，同时总能量摄入水平也更高。
在43年的随访中，总随访人时数为4 327 851人年，共发生11 033例新发痴呆。含咖啡因咖啡摄入量最低四分位组的痴呆发病率为每10万人年330例，而第二、第三和第四四分位组分别为298例、229例和141例。多变量校正后，与最低四分位组相比，第二、三、四四分位组的风险比分别为0.98、0.81和0.82。茶摄入量越高，痴呆风险同样越低，最低三分位组发病率为321例，第二和第三三分位组分别为218例和201例，对应风险比为0.91和0.86；而无咖啡因咖啡摄入量与痴呆风险未见关联。
剂量-反应分析显示，含咖啡因咖啡、茶和咖啡因摄入量与痴呆风险呈非线性负相关（非线性检验P<0.001）。具体而言，与不摄入相比，每日摄入约2~3杯含咖啡因咖啡、1~2杯茶，或每日摄入300毫克咖啡因时，痴呆风险最低；摄入量进一步增加，未观察到风险的进一步降低。值得注意的是，在主观认知衰退和客观认知表现方面，也观察到类似的非线性模式，这进一步证实，每日摄入2~3杯含咖啡因咖啡（约300毫克咖啡因）与认知功能最优相关。剂量反应分析中，无咖啡因咖啡的摄入量与痴呆风险降低、认知表现改善均无显著关联。
咖啡摄入与认知结局改善相关
在主观认知衰退分析中，含咖啡因咖啡摄入量最低四分位组的患病率为9.5%，第二、第三和第四四分位组分别为9.8%、8.7%和7.8%；多变量校正后，与最低四分位组相，最高四分位组的患病率比为 0.85（P<0.001）。茶摄入量最低三分位组的患病率为9.5%，第二和第三三分位组分别为9.2%和8.1%；与最低三分位组相比，最高摄入组患病率比为0.86（P<0.001）。相反，无咖啡因咖啡摄入量最高三分位组的患病率比为1.16（P<0.001）。
在客观认知功能分析（仅护士健康研究队列）中，与摄入量最低的四分位组相比，最高四分位组的电话认知状态访谈平均评分更高，均值差为 0.11（P=0.03），相当于约0.6年的认知衰退差异。含咖啡因咖啡摄入量越高，与整体认知能力的关联方向一致，但最高四分位组与最低四分位组相比，差异无统计学意义（P=0.06）。与最低三分位组相比，茶摄入量最高三分位组电话认知状态访谈（TICS）评分提高0.16分（P=0.001），言语记忆评分提高0.05分（P<0.001），整体认知能力评分提高0.04分（P<0.001），提示较高茶摄入量与多维度认知表现轻度改善相关。相反，无咖啡因咖啡摄入量最高三分位组的言语记忆评分较最低三分位组降低0.03分（P=0.01），呈现相反趋势。
次要分析显示，咖啡因摄入量越高，认知结局的变化模式与含咖啡因咖啡一致。咖啡因摄入量最高四分位组与最低四分位组相比，痴呆发病率分别为每10万人年92例和401例，风险比为0.78（P<0.001）；主观认知衰退患病率分别为7.7%和10.0%，患病率比为0.77（P<0.001）；电话认知状态访谈评分提高0.14分（P=0.02）。敏感性和亚组分析结果一致，在75岁及以下人群中关联更强，风险比为0.65（P<0.001）。
潜在机制与研究意义：咖啡因相关饮品如何影响认知健康
本研究在两项大型美国前瞻性队列中开展分析，通过重复膳食评估和长期随访发现，含咖啡因咖啡、茶及咖啡因摄入量越高，痴呆风险越低，并与主观认知衰退患病率降低及认知功能轻度改善相关。值得注意的是，这种关联在中等摄入水平时最为明显，而摄入量进一步增加未观察到额外获益，呈现非线性模式。相关结果独立于载脂蛋白E4基因型及阿尔茨海默病多基因风险评分等遗传易感性因素，也不受主要生活方式及临床风险因素影响，并在两个独立队列中保持一致。尽管客观认知评分差异幅度较小，例如电话认知状态访谈评分均值差仅相当于约0.6年的年龄差异，但其在人群层面的趋势仍具有一定意义。本研究结果与既往前瞻性研究及荟萃分析一致，进一步支持咖啡因及含咖啡因饮料摄入与较低痴呆风险之间的负相关关系。
从生物学机制角度看，咖啡因可能通过多条神经保护途径发挥作用。作为腺苷A1和A2A受体的拮抗剂，咖啡因可调节突触传递、增强神经元可塑性，并减少β淀粉样蛋白的生成和沉积。实验研究显示，咖啡因能够抑制β和γ分泌酶活性、降低淀粉样蛋白水平，同时激活线粒体功能和促生存信号通路。此外，咖啡因还可降低促炎细胞因子水平，减轻神经炎症反应，而神经炎症被认为是阿尔茨海默病发生发展的重要驱动因素。咖啡因对胰岛素敏感性和血管功能的改善，也可能通过代谢和脑血管途径间接降低认知衰退风险。
除咖啡因外，咖啡和茶中富含多酚、绿原酸和儿茶素等生物活性物质，这些成分可通过抗氧化、改善脑血流和血管内皮功能产生协同保护作用。茶中的表没食子儿茶素没食子酸酯及L-茶氨酸还可能增强神经保护效应并促进放松状态。本研究中仅含咖啡因咖啡和茶显示保护性关联，而无咖啡因咖啡未见类似趋势，提示咖啡因可能是关键作用成分，但也可能受到指征混杂的影响，例如因健康问题改饮无咖啡因咖啡的个体本身风险较高。此外，在75岁及以下人群中观察到更强关联，提示较早期暴露可能更具预测价值。总体而言，这些机制为观察到的流行病学关联提供了生物学合理性，但仍需进一步实验与临床研究加以验证。
结语
总体来看，这项长达43年的大型队列研究显示，每天适量饮用含咖啡因咖啡和茶，与较低的痴呆风险及略好的认知表现相关，其中每日约2~3杯咖啡的摄入水平对应的关联差异最为明显。不过，由于研究属于观察性分析，其结果不能证明因果关系。这项研究更多强调长期生活方式的重要性，而非单一饮品的决定性作用。未来仍需要更多机制研究与随机试验，以进一步明确咖啡因与认知健康之间的关系。
参考文献：
1.JAMA. 2026 Feb 9:e2527259. doi: 10.1001/jama.2025.27259 2 comments
随着人口老龄化加速，痴呆症已成为全球范围内最重要的公共卫生问题之一。认知衰退通常经历从主观认知下降到轻度认知障碍，再到临床痴呆的连续过程。由于现有治疗手段有限，寻找可改变的生活方式因素成为研究热点，其中咖啡和茶等含咖啡因饮品受到广泛关注。近期一项发表在JAMA杂志的研究结果表明[1]，增加含咖啡因咖啡和茶的摄入量与痴呆风险降低及认知功能轻度改善相关，当含咖啡因咖啡每日摄入量约2~3杯、茶每日摄入量约1~2杯时该关联最为显著。
为何咖啡与认知健康成为研究热点
阿尔茨海默病是痴呆最常见的病因，目前美国患者已超过600万，预计到2050年这一数字将接近翻倍，达到约1300万。痴呆的临床进程通常被视为一个连续谱：起初表现为主观认知衰退，即个体自觉认知能力下降；随后发展为可通过客观测试检测到缺损的轻度认知障碍，最终进展为临床痴呆。由于现有治疗手段有限且可能伴随不良反应，如何在疾病早期阶段进行预防干预成为当前研究的重要方向。
在众多可改变的危险因素中，膳食因素逐渐受到关注。咖啡富含咖啡因、多酚等生物活性成分，这些物质可能通过降低氧化应激和神经炎症发挥神经保护作用。实验研究显示，长期咖啡因摄入或可影响阿尔茨海默病相关的β淀粉样蛋白和tau蛋白通路，而疾病本身的发生也被认为与溶酶体或自噬功能异常、神经炎症及免疫反应等多重机制相关。此外，咖啡因还可能通过改善胰岛素敏感性和血管功能，对认知衰退产生间接影响。
尽管已有多项前瞻性研究探讨咖啡及咖啡因摄入与认知健康的关系，但结果并不一致。不同研究中，咖啡因摄入量与认知衰退或痴呆风险之间的剂量反应关系存在差异：部分研究提示高摄入量可能增加风险，而另一些研究则发现其保护作用在较高摄入水平趋于稳定。既往研究还存在单次膳食评估、随访时间较短等局限，难以反映长期饮食习惯对认知结局的影响，同时也缺乏对痴呆连续谱中多维度认知结局的综合评估。
基于此，本研究利用护士健康研究（NHS，1980~2023年，共86 606例女性）和健康专业人员随访研究（HPFS，1986~2023年，共45 215例男性）的前瞻性队列数据，在长达43年的随访中对膳食摄入进行重复测量，纳入基线时无癌症、帕金森病或痴呆病史的受试者，系统评估含咖啡因咖啡、茶及总体咖啡因摄入量与认知结局之间的关系。主要研究结局为经死亡记录和医生诊断确认的痴呆；次要结局包括基于问卷评分（0~7分，≥3分定义为病例）的主观认知衰退，以及仅在NHS队列中通过电话神经心理学测试评估的客观认知功能，如电话认知状态访谈评分（TICS，0~41分）和整体认知能力评分（六项认知测试标准化Z值）。研究假设为：含咖啡因咖啡、茶及咖啡因摄入量越高，痴呆风险越低，认知功能表现越好。
咖啡、茶摄入量与痴呆发生风险降低相关
本研究共纳入131 821例受试者，护士健康研究队列基线平均年龄为46.2岁，健康专业人员随访研究队列为53.8岁，女性占65.7%。在含咖啡因咖啡摄入量最高四分位组中，女性每日中位摄入量为4.5杯，男性为2.5杯。摄入量较高的受试者通常更年轻、饮酒量更高、当前吸烟比例更高，同时总能量摄入水平也更高。
在43年的随访中，总随访人时数为4 327 851人年，共发生11 033例新发痴呆。含咖啡因咖啡摄入量最低四分位组的痴呆发病率为每10万人年330例，而第二、第三和第四四分位组分别为298例、229例和141例。多变量校正后，与最低四分位组相比，第二、三、四四分位组的风险比分别为0.98、0.81和0.82。茶摄入量越高，痴呆风险同样越低，最低三分位组发病率为321例，第二和第三三分位组分别为218例和201例，对应风险比为0.91和0.86；而无咖啡因咖啡摄入量与痴呆风险未见关联。
剂量-反应分析显示，含咖啡因咖啡、茶和咖啡因摄入量与痴呆风险呈非线性负相关（非线性检验P<0.001）。具体而言，与不摄入相比，每日摄入约2~3杯含咖啡因咖啡、1~2杯茶，或每日摄入300毫克咖啡因时，痴呆风险最低；摄入量进一步增加，未观察到风险的进一步降低。值得注意的是，在主观认知衰退和客观认知表现方面，也观察到类似的非线性模式，这进一步证实，每日摄入2~3杯含咖啡因咖啡（约300毫克咖啡因）与认知功能最优相关。剂量反应分析中，无咖啡因咖啡的摄入量与痴呆风险降低、认知表现改善均无显著关联。
咖啡摄入与认知结局改善相关
在主观认知衰退分析中，含咖啡因咖啡摄入量最低四分位组的患病率为9.5%，第二、第三和第四四分位组分别为9.8%、8.7%和7.8%；多变量校正后，与最低四分位组相，最高四分位组的患病率比为 0.85（P<0.001）。茶摄入量最低三分位组的患病率为9.5%，第二和第三三分位组分别为9.2%和8.1%；与最低三分位组相比，最高摄入组患病率比为0.86（P<0.001）。相反，无咖啡因咖啡摄入量最高三分位组的患病率比为1.16（P<0.001）。
在客观认知功能分析（仅护士健康研究队列）中，与摄入量最低的四分位组相比，最高四分位组的电话认知状态访谈平均评分更高，均值差为 0.11（P=0.03），相当于约0.6年的认知衰退差异。含咖啡因咖啡摄入量越高，与整体认知能力的关联方向一致，但最高四分位组与最低四分位组相比，差异无统计学意义（P=0.06）。与最低三分位组相比，茶摄入量最高三分位组电话认知状态访谈（TICS）评分提高0.16分（P=0.001），言语记忆评分提高0.05分（P<0.001），整体认知能力评分提高0.04分（P<0.001），提示较高茶摄入量与多维度认知表现轻度改善相关。相反，无咖啡因咖啡摄入量最高三分位组的言语记忆评分较最低三分位组降低0.03分（P=0.01），呈现相反趋势。
次要分析显示，咖啡因摄入量越高，认知结局的变化模式与含咖啡因咖啡一致。咖啡因摄入量最高四分位组与最低四分位组相比，痴呆发病率分别为每10万人年92例和401例，风险比为0.78（P<0.001）；主观认知衰退患病率分别为7.7%和10.0%，患病率比为0.77（P<0.001）；电话认知状态访谈评分提高0.14分（P=0.02）。敏感性和亚组分析结果一致，在75岁及以下人群中关联更强，风险比为0.65（P<0.001）。
潜在机制与研究意义：咖啡因相关饮品如何影响认知健康
本研究在两项大型美国前瞻性队列中开展分析，通过重复膳食评估和长期随访发现，含咖啡因咖啡、茶及咖啡因摄入量越高，痴呆风险越低，并与主观认知衰退患病率降低及认知功能轻度改善相关。值得注意的是，这种关联在中等摄入水平时最为明显，而摄入量进一步增加未观察到额外获益，呈现非线性模式。相关结果独立于载脂蛋白E4基因型及阿尔茨海默病多基因风险评分等遗传易感性因素，也不受主要生活方式及临床风险因素影响，并在两个独立队列中保持一致。尽管客观认知评分差异幅度较小，例如电话认知状态访谈评分均值差仅相当于约0.6年的年龄差异，但其在人群层面的趋势仍具有一定意义。本研究结果与既往前瞻性研究及荟萃分析一致，进一步支持咖啡因及含咖啡因饮料摄入与较低痴呆风险之间的负相关关系。
从生物学机制角度看，咖啡因可能通过多条神经保护途径发挥作用。作为腺苷A1和A2A受体的拮抗剂，咖啡因可调节突触传递、增强神经元可塑性，并减少β淀粉样蛋白的生成和沉积。实验研究显示，咖啡因能够抑制β和γ分泌酶活性、降低淀粉样蛋白水平，同时激活线粒体功能和促生存信号通路。此外，咖啡因还可降低促炎细胞因子水平，减轻神经炎症反应，而神经炎症被认为是阿尔茨海默病发生发展的重要驱动因素。咖啡因对胰岛素敏感性和血管功能的改善，也可能通过代谢和脑血管途径间接降低认知衰退风险。
除咖啡因外，咖啡和茶中富含多酚、绿原酸和儿茶素等生物活性物质，这些成分可通过抗氧化、改善脑血流和血管内皮功能产生协同保护作用。茶中的表没食子儿茶素没食子酸酯及L-茶氨酸还可能增强神经保护效应并促进放松状态。本研究中仅含咖啡因咖啡和茶显示保护性关联，而无咖啡因咖啡未见类似趋势，提示咖啡因可能是关键作用成分，但也可能受到指征混杂的影响，例如因健康问题改饮无咖啡因咖啡的个体本身风险较高。此外，在75岁及以下人群中观察到更强关联，提示较早期暴露可能更具预测价值。总体而言，这些机制为观察到的流行病学关联提供了生物学合理性，但仍需进一步实验与临床研究加以验证。
结语
总体来看，这项长达43年的大型队列研究显示，每天适量饮用含咖啡因咖啡和茶，与较低的痴呆风险及略好的认知表现相关，其中每日约2~3杯咖啡的摄入水平对应的关联差异最为明显。不过，由于研究属于观察性分析，其结果不能证明因果关系。这项研究更多强调长期生活方式的重要性，而非单一饮品的决定性作用。未来仍需要更多机制研究与随机试验，以进一步明确咖啡因与认知健康之间的关系。
参考文献：
1.JAMA. 2026 Feb 9:e2527259. doi: 10.1001/jama.2025.27259 2 comments
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