编者按

慢性肾脏病（CKD）患者的心血管疾病风险较普通人群显著升高，心血管事件往往早于终末期肾病（ESRD）发生，成为CKD患者死亡的首要原因。钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）作为CKD治疗的核心药物，既往重磅研究如DAPA-CKD等证实其在广泛CKD患者中具有显著的心肾获益，但具体作用机制长期以来尚未完全明确。近期，一项发表于顶刊NEJM Evidence的DECODE-CKD研究[1,2]首次披露了SGLT2i对CKD患者心脏结构和功能的直接影响，为解析其心肾保护机制提供了关键临床证据，也为CKD患者的心血管风险管控带来了全新思路。

一、研究背景

CKD与心血管疾病之间存在紧密的病理生理关联，心脏结构和功能的不良重塑是驱动CKD患者心血管风险升高的核心因素。左心室重构是心力衰竭的典型特征，在CKD患者中也较为普遍，且与CKD患者心血管疾病发病率、死亡率以及ESRD的进展密切相关[3-5]。左心室质量指数（LVMi）作为心脏重构的核心指标，即便在无明确心血管疾病的人群中，也是预测未来心血管事件的强力指标[2]，因此成为探究CKD患者心血管保护机制的关键靶点。

SGLT2i最初作为降糖药开发，后续发现其在降低CKD患者肾脏疾病进展、心力衰竭事件以及心血管和全因死亡风险方面具有显著效果，且这些效果独立于患者是否合并糖尿病[6-8]，现已成为CKD治疗的基石药物。尽管如此，SGLT2i在CKD中发挥心肾保护作用的具体机制尚未完全阐明。目前主流假说认为，SGLT2i可通过渗透性利尿作用减少心脏负荷，改善心室负荷，进而可能逆转心脏重构[9-11]。然而，以往关于SGLT2i对心脏重构影响的研究主要集中在心力衰竭和/或糖尿病患者中，对于CKD患者的研究相对较少，这也成为DECODE-CKD研究开展的核心科学背景。

二、研究设计

DECODE-CKD是一项单中心、随机、双盲、安慰剂对照的试验，旨在评估达格列净对CKD患者心脏结构和功能的影响。研究纳入了估算肾小球滤过率（eGFR）在20~59或≥60 ml/（min·1.73m2）且尿白蛋白肌酐比（UACR）≥200 mg/g的患者。参与者在基线和6个月随访时接受了临床评估，包括超声心动图和生化分析。

主要终点设定为6个月时LVMi的变化，次要终点包括心脏收缩和舒张功能的变化以及高敏肌钙蛋白I、B型利钠肽原、血红蛋白、UACR等心肾生物标志物的变化。



三、研究结果

01、基线特征

在筛选的268例CKD患者中，222例被随机分配到达格列净组（n=110）或安慰剂组（n=112）。两组基线人口学特征以及超声心动图指标均衡。

总体来说，患者平均年龄为67.5岁，29.3%为女性；在入组时，34.2%有心血管疾病史，5.9%有心力衰竭史，75.7%有高血压，8.6%有糖尿病。CKD的最常见原因是高血压性肾病（25.7%）和多囊肾病（16.7%）。治疗前，两组平均LVMi均处于正常范围，左室肥厚（女性：LVMi>95 kg/㎡；男性：LVMi>115 kg/㎡）的总体患病率为10.4%。

02、主要终点

治疗6个月后，结果显示，达格列净组的LVMi平均降低了5.53 g/m2，而安慰剂组增加了4.35 g/m2，两组之间的估计平均差异为-8.44 g/m2（95%CI：-11.83~-5.06；P<0.001，图1左）。这一变化主要由室间隔厚度的减少驱动，达格列净组的室间隔厚度平均减少了0.08 cm（95%CI：-0.013~-0.05）。

图1. 达格列净对LVMi和左室质量（LVM）参数的影响

亚组分析显示，无论患者性别、年龄、体重指数（BMI）、基线eGFR水平、UACR分级、左室射血分数（LVEF）水平 、N末端B型利钠肽原水平、是否合并心血管疾病或使用肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi），达格列净降低LVMi的效果均保持一致，表明其心脏保护作用具有广泛的适用性。

03、次要终点

在心脏收缩功能指标方面，达格列净组左室质量（LVM）下降12.14 g，安慰剂组则增加8.27 g，组间差异达17.5 g（95%CI：-24.50~-10.51，图1右），进一步佐证了心脏结构的改善；但在LVEF、整体纵向应变（GLS）等收缩功能指标以及舒张功能相关指标方面，两组未出现显著差异。这提示达格列净对CKD患者的心血管保护效应，主要通过逆转心脏结构重塑实现，而非直接改善心脏收缩或舒张功能。

生物标志物检测结果显示，eGFR较安慰剂组下降更明显[6个月时平均差异-2.15 ml/（min·1.73m2），95%CI：-3.71~- 0.59]，但eGFR的短期下降符合SGLT2i的已知药理效应，通常不反映肾脏实质损伤，也不影响持续用药带来的远期心肾获益。其他指标组间无显著差异。

04、安全性评估

达格列净组与安慰剂组的不良事件发生率相近，整体安全性良好，与既往研究中达格列净的耐受性特征一致。达格列净组血红蛋白水平升高（平均差异+0.23 mmol/l，95%CI：0.04~0.41），严重不良事件发生率为4.5%，包括急性肾盂肾炎、血红蛋白升高、缺铁性贫血、便秘和缺血性卒中各1例，无死亡病例报告。

四、讨论与总结

DECODE-CKD研究通过严谨的试验设计，填补了SGLT2i在CKD患者心脏结构影响领域的研究空白，核心价值在于首次为SGLT2i的心脏保护机制提供了直接的结构学证据——达格列净通过显著降低CKD患者LVMi、逆转心脏重构，成为其降低心血管事件风险的关键机制之一。这一发现与此前DAPA-CKD试验结果相互印证：DAPA-CKD证实达格列净能降低CKD患者的心血管死亡和心力衰竭风险，而DECODE-CKD则揭示了这一获益的核心来源是心脏结构重塑的早期改善。

尤为重要的是，DECODE-CKD纳入的患者中仅8.6%合并糖尿病，远低于DAPA-CKD试验（67.5%）[7]，这一特征明确证实达格列净的心脏保护作用独立于降糖效应，为非糖尿病CKD患者的心血管风险管控提供了强有力的循证支持，进一步拓展了SGLT2i的适用人群边界。

临床实践中，应关注CKD患者的心脏结构评估。超声心动图检测LVMi可作为评估心血管风险和治疗反应的重要指标，即使无明显心血管症状的CKD患者，也可考虑进行常规心脏结构筛查，为SGLT2i的使用提供参考。此外，试验中达格列净在不同eGFR水平、UACR分级、CKD病因、合并症情况以及用药背景等患者中的一致疗效，提示其适用范围广泛，临床医生可根据患者具体情况灵活选用。

尽管DECODE-CKD试验设计严谨，但仍存在一定局限性。首先，人群以白种人和男性为主，糖尿病患病率低但多囊肾患病率高于真实世界CKD队列，可能影响结果外推；其次，干预组基线心血管疾病患病率（40.0% vs. 28.6%）较高，虽敏感性分析调整后结果未变，但仍可能残留混杂；再者，随访时间仅为6个月，达格列净对心脏超声其他参数的影响需长期随访才能全面评估；最后，样本量不足以支持探索性比较和亚组分析，且亚组分析为事后分析，未预先设定假设，结果需谨慎解读。

综上所述，DECODE-CKD研究是CKD心血管保护领域的一项突破性成果，首次证实达格列净在CKD人群中通过降低左室重构、改善心脏结构实现心脏保护，且获益广泛、安全性良好。这一发现不仅深化了对SGLT2i心肾保护机制的理解，更将推动CKD治疗策略的优化升级，为广大CKD患者带来更全面的心血管风险防护。

参考文献

1.Bartholdy KV, et al. NEJM Evid 2025;4(11): 1-11. DOI: 10.1056/EVIDoa2500158.

2.Bartholdy KV, et al. Kidney360. 2023; 4: 143-149. 

3.Shlipak MG, et al. JAMA. 2005; 293: 1737-1745. 

4.Chen S-C, et  al. Nephrol Dial Transplant. 2012; 27: 1064-1070.

5.Paoletti E, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011; 26: 670-677. 

6.Perkovic V, et al. N Engl J Med. 2019; 380: 2295-2306. 

7.Heerspink HJL, et al. N Engl J Med. 2020; 383: 1436-1446. 

8.EMPA-KIDNEY Collaborative Group. N Engl J Med. 2023; 388: 117-127.  

9.Dhingra NK, et al. ESC Heart Fail. 2021; 8: 4693-4700.  

10.Savage P, et al. ESC Heart Fail. 2024; 11: 3636-3648. 

11.Zhang N, et al. Eur J Prev Cardiol. 2022; 28: 1961-1973. 

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