编者按：肾脏疾病是一个值得关注的全球性公共卫生问题。在全球范围内，糖尿病肾病（DKD）是糖尿病常见的并发症，更是尿毒症的首位病因。随着糖尿病发病率的飙升，DKD发病率同样触目惊心！难以预防的DKD又该如何尽早诊疗呢？在2023年9月8～9日广州市举办的中华医学会糖尿病学分会2023年糖尿病微血管并发症学术会议上，火箭军特色医学中心内分泌科的李全民教授以“糖尿病肾病大量蛋白尿诊治进展”为题进行了精彩的报告，现整理其精粹，以飨读者。

知其然：糖尿病肾病的自然病程

DKD是由糖尿病引起的慢性肾病（CKD），临床上以持续性白蛋白尿和（或）肾小球滤过率（GFR）进行性下降为主要特征，可进展为终末期肾病（ESRD）。长久以来评估某一治疗策略是否有肾脏获益的临床终点是减少终末期肾衰的发生率，而血肌酐水平倍增、eGFR降低40%以上被认为是临床终点的有效替代终点。近年来，蛋白尿在DKD进展中的作用备受关注，从DKD的自然病程（图1）来看，微量白蛋白尿增加是DKD的早期表现，大量蛋白尿是DKD进展至临床期的重要临床标志。

许多研究表明，UACR≥300mg/g的CKD患者，如蛋白尿降低大于30%，可以有效延缓CKD进展，减少终末期肾衰。那么，蛋白尿减少30%以上能成为终末期肾衰的替代终点吗？答案是肯定的！美国食品药品监督管理局（FDA）及欧洲药品管理局（EMA）共同支持的科学工作组讨论后认可尿蛋白较基线降低＞30%，可作为肾脏获益的有效替代指标。

早年白蛋白尿主要被认为是肾脏损伤的标志物，是肾小球滤过膜损伤的结果，反映了糖萼/内皮功能障碍。然而，现在发现白蛋白尿本身可以对肾脏和血管组织造成损伤，进而加重这些器官的病变。白蛋白尿不仅是肾脏损伤的标志物，也是CKD进展的主要风险因素，类似于血压或胆固醇对心血管疾病的影响。在伴大量蛋白尿的2型糖尿病患者中，是蛋白尿导致的继发肾小管、间质病变（间质纤维化和小管萎缩、间质性炎症）而非肾小球的病变驱动了肾脏疾病进展[1]。

当使用ACEI/ARB降低白蛋白尿并保护肾脏时，其延缓肾脏疾病进展的疗效主要来自“减少”蛋白尿，减少了CKD进展危险因素的暴露[2]。阿霉素肾病大鼠模型中的研究显示，ACEI（赖诺普利）较安慰剂显著降低蛋白尿，显著降低局灶性肾小球硬化指数；进一步研究发现ACEI对肾脏的保护不依赖于ACEI的存在而依赖于能否减少蛋白尿[3]，在上述动物模型中应用ACEI同时给予高盐饮食，尿蛋白无明显减少，虽然应用了ACEI但肾脏病理并无变化[4]。

明其志：白蛋白尿可以预测肾功能的转归

人群的研究发现蛋白尿增加终末期肾脏病（ESRD）风险：纳入11140例受试者、平均随访4.3年的大规模研究——ADVANCE研究表明白蛋白尿可预测肾脏和心血管疾病——蛋白尿阳性患者慢性肾病进展和发生ESRD的风险显著增加[5]。
蛋白尿的变化可以预测肾脏疾病的转归：一项Meta分析显示蛋白尿下降30%显著降低ESRD风险达17%（HR=0.83，95%CI：0.74~0.94），蛋白尿水平升高43%显著增加ESRD风险达16%（HR=1.16，95%CI：1.03~1.31）[6]。无独有偶，另一项Meta分析显示与对照组相比，治疗组的蛋白尿水平每降低30%，临床终点的风险平均降低27%，且基线蛋白尿水平越高（≥30mg/g）相关性越强[7]。
研究发现，蛋白尿“导致”肾脏疾病进展/死亡的机制合理可信；而且不同程度的蛋白尿预示不同程度的终末期肾衰/死亡，且独立于其他肾脏疾病风险标志物和原有肾脏疾病。研究显示虽然作用机制不同，但只要蛋白尿降低，就可以减少肾功能不全的发生率，并且在不同人群中的效果相近[8]。

求其解：糖尿病肾病蛋白尿的治疗进展

RAS抑制剂

血管紧张素II在肾脏疾病事件链中发挥着重要作用，RAS抑制剂目前是糖尿病肾病大量蛋白尿患者的基础治疗。荟萃分析显示，RASI较其他降压药更有效降低白蛋白尿[9]。IDNT研究显示，厄贝沙坦显著降低ESRD风险达23%，但RASI作用有限，DKD患者即使采用RASI厄贝沙坦沙坦进行了治疗，终末期肾衰有所降低，但仍有很多患者会发生肾脏并发症[10]。

内皮素受体拮抗剂

很多研究显示内皮素受体拮抗剂具有减少大量蛋白尿的作用。但多中心、肾脏临床终点的ASCEND研究显示Avosentan未能改善肾病进展、减少死亡，且可以增加体液潴留、导致心血管事件风险增加[11]。但在后期的内皮素A受体拮抗剂进行的SONAR研究中发现阿曲生坦可以减少DKD患者肾脏的复合终点（肌酐倍增、终末期肾衰）[12]。

醛固酮拮抗剂/醛固酮合酶抑制剂

在糖尿病肾病中，过度的醛固酮作用有着促炎性和促纤维化作用。FIDELIO-DKD研究纳入全球48个国家1000多个中心5734例慢性肾病合并2型糖尿病患者，在标准治疗（降糖治疗和最大耐受剂量的RAS抑制剂）的基础上按1:1比例随机接受Finerenone10mg/20mg或安慰剂治疗。中位随访2.6年后结果显示慢性肾病合并糖尿病患者应用非奈利酮后主要肾脏事件复合终点风险降低18%（HR=0.82，95%CI：0.73~0.93，P=0.001）[13]。

抗氧化（巴多索隆）

一种最有效的抗氧化基因转录因子活化剂，通过激动Nrf-2（核因子1-相关因子2）达到抗氧化作用。在基础研究和动物实验中发现具有延缓肾脏疾病进展的作用。然而，BEACON研究显示甲基巴多索隆尚不能有效延缓患者进展至ESRD[14]。

炎症因子阻断剂

单核细胞趋化蛋白（MCP-1）也称为C-C趋化因子配体2（CCL2），是C-C趋化因子受体2（CCR2)的配体之一。MCP-1与CCR2结合可以诱导单核／巨噬细胞趋化并激活，通过诱导、调节其他炎性介质的产生和释放形成级联反应，介导炎症反应，促进胰岛素抵抗和肾损伤进展。CCX140-B是小分子CCR2拮抗剂，可抑制CCR2与MCP-1结合，进而阻止MCP-1趋化、激活单核细胞以减少炎症反应[15]。研究显示，CCX140-B可能改善2型糖尿病患者肾功能下降，减少蛋白尿[15]。其他如IL-20拮抗剂、TGF-β抑制剂等诸多抗炎症靶点也在研究中。

鸟苷酸环化酶激动剂

可溶性鸟苷酸环化酶活化剂的靶点是可溶性鸟苷酸环化酶，这种酶在肾内生成环磷鸟苷。可溶性鸟苷酸环化酶的活化通过抑制炎症、引导平滑肌舒张（即血管舒张）导致血压下降，改善器官灌注和充氧作用。可溶性鸟苷酸环化酶活化剂适用于治疗1型或2型糖尿病患者的糖尿病肾病（eGFR为20~60ml/min/1.73㎡，且尿白蛋白与肌酐比值>30mg/g）。最新研究显示，可溶性鸟苷酸环化酶活化剂治疗可以改善UACR水平[16]。

GLP-1受体激动剂

到目前为止，GLP-1RA的研究中并没有关于以肾病临床终点作为主要终点的研究，缺乏GLP-1RA对糖尿病肾病获益的研究证据。现有关于GLP-1RA对DKD的影响只能间接通过心血管结局研究获得。如LEADER的次要终点显示，利拉鲁肽可降低肾脏事件（大量蛋白尿、血清肌酐翻倍、ESRD、肾脏相关死亡）风险显著达22%[13]。目前GLP-1RA肾脏获益的研究正在进行中。

SGLT2抑制剂

以肾脏结局为终点的研究——CREDENCE研究纳入2型糖尿病合并慢性肾脏疾病（30≤eGFR<90 ml/min/1.73㎡）的患者，首次证实降糖药的肾脏临床终点获益，SGLT2抑制剂显著降低肾脏复合终点（ESKD、血清肌酐倍增，肾性或心血管死亡）的发生风险达30%[17]。无独有偶，DAPA-CKD研究结果也表明达格列净显著降低主要复合终点达39%，显著降低肾脏特异性终点达44%[18]。

糖基化终末产物受体拮抗剂

一项纳入690例伴有DKD和视网膜病变的1型糖尿病患者的前瞻性研究随访2~4年，结果表明糖基化终末产物受体拮抗剂显著降低尿蛋白[19]。

维生素D受体激动剂

预防慢性肾病的有效性未达成一致。VITAL研究表明帕里骨化醇显著降低尿蛋白、延缓eGFR进展[20]。但2019发表于JAMA的VITAL-DKD研究纳入1312例2型糖尿病患者（平均 eGFR 为 85 ml/min/1.73㎡），经过5年的研究发现2型糖尿病患者常规补充维生素D或omega-3脂肪酸并不能降低慢性肾病（CKD）的发病率或延缓eGFR的下降[21]。

ASK1抑制剂

ASK1抑制剂是一种凋亡信号调节激酶1抑制剂，具有抗炎、抗纤维化的作用。小鼠研究显示，ASK1抑制剂治疗可减轻糖尿病肾小球硬化[22]。

中药（雷公藤多甙）

不仅是动物实验[23]，小样本临床研究也表明雷公藤多甙可减少尿蛋白[24]。

结语

DKD的防治仍然任重道远，还存在诸多悬而未决的难题。如：尿蛋白阴性的DKD防治策略——抗炎、抗凋亡，还是抗氧化应激？已证实获益的防治策略联合治疗能否进一步增强肾脏获益？现有证据的防治策略能否适用于微量蛋白尿期，能否适用于尿蛋白阴性的糖尿病肾病？期待这些迷雾终被揭开，还糖尿病患者健康的肾脏！

参考文献：略

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