编者按：
低血糖是糖尿病治疗中常见的并发症，反复或严重的低血糖可能诱发心律失常、心肌缺血，甚至导致患者死亡，尤其对伴有心血管基础疾病的患者风险更高。在近期召开的南京大学内分泌代谢学术年会上，福建医科大学附属协和医院刘礼斌教授围绕“低血糖与心血管结局”这一话题，系统阐述了低血糖的定义及分级、与心血管结局的关联、潜在机制和管理建议，旨在为临床实践提供循证依据，助力降低心血管风险并改善患者长期预后。
一、低血糖的定义及分级
国际低血糖研究组（IHSG）根据血糖水平及是否需要临床干预，对低血糖进行了新分类（表1），该分类有助于评估不同干预措施对低血糖事件的防治效果[1]。此后，IHSG的低血糖分类体系逐渐得到美国糖尿病协会（ADA）、欧洲糖尿病研究协会（EASD）及我国糖尿病指南的认可和采纳。2025年ADA将低血糖分为3个级别[2]：
1级：血糖<70 mg/dl（<3.9 mmol/L）和≥54 mg/dl（≥3.0 mmol/L）；
2级：血糖<54 mg/dl（<3.0 mmol/L）；
3级：以精神和/或身体功能改变为特征的严重事件，与血糖水平无关。
表1. IHSG对低血糖的新分类
2025 ADA指南着重指出，持续血糖监测（CGM）是评估血糖控制的重要手段。其中，目标范围内时间（TIR）是血糖控制的重要考量指标之一（表2）。若采用动态血糖报告或血糖管理指标来评价血糖状况，建议将TIR＞70%且TBR（低于目标范围内时间）＜4%作为血糖控制目标。
表2. 临床工作中CGM的标准指标
二\低血糖与心血管结局的关联
多项研究已证实低血糖与心血管结局存在关联：
强化血糖控制与心血管事件：VADT研究纳入1791例2型糖尿病（T2DM）患者（年龄60.5±9.0岁，糖尿病病程11.5±7.5年，HbA1c 9.4%±2.0%），评估强化血糖控制对T2DM患者大血管和微血管并发症的影响[3]。发现近3个月内严重低血糖发作与主要心血管事件（P=0.032）、心血管死亡率（P=0.012）及全因死亡率（P=0.024）增加相关；与强化治疗组（HbA1c＜7.0%）相比，标准治疗组（HbA1c＜8.5%）严重低血糖后的全因死亡风险更高（HR=6.7，95%CI：2.7~16.6，P=0.019），且在心血管疾病（CVD）高风险人群中关联性更强。另一项中位随访5年的大规模ADVANCE研究在T2DM人群中也观察到了类似的结论，即严重低血糖会增加心血管事件及死亡率。与非严重低血糖相比，心血管相关死亡率的HR（95%CI）为3.79（2.36~6.08）[4]。值得注意的是，尽管DCCT[5]等大型临床研究在1型糖尿病患者中开展，但严重低血糖与心血管（CV）和全因死亡率风险增加的关系目前仍存争议。
低血糖与心衰风险：ACCORD研究针对9208例T2DM成年人，在随机化后的最初24个月内评估严重低血糖事件与心衰事件的关联。中位随访3年期间，共发生249起心力衰竭（HF）事件，需要医疗救助的严重低血糖患者发生心衰的相对风险较无低血糖事件人群高出68%（HR=1.68；95%CI：1.06~2.66），经对数秩检验，该差异具有统计学意义（P<0.001），表明严重低血糖与心衰风险增加独立相关（图1）[6]。
图1. 严重低血糖与更高的HF累积发生率相关
非严重低血糖（NSHE）与心血管结局：LEADER试验（一项双盲、随机、安慰剂对照的全球试验）将9340例T2DM心血管高危患者1:1随机分配至利拉鲁肽或安慰剂组，发现NSHEs次数增加时，主要不良心血管事件（MACE，HR=1.50，95%CI：1.01~2.23）、心血管死亡（HR=2.08，95%CI：1.17~3.70）和全因死亡（HR=1.80，95%CI：1.11~2.92）风险均增加（图2）[7]。此外，随NSHE频率升高（尤其是≥12次/年），严重低血糖和不良心血管结局的风险呈梯度升高，调整混杂因素后仍显著，提示高频率NSHE与不良心血管结局存在关联。
图2. NSHE与心血管结局的Cox比例风险模型时间依赖性协变量分析
三、低血糖影响心血管的可能机制
医源性或自发性低血糖发生后，机体防御性自我调节机制被激活以拮抗低血糖。但反复NSHE会削弱低血糖自主反应，伴随自主预警症状减弱，进而增加严重低血糖发生风险。低血糖时，大脑通过增加下丘脑腹内侧的γ-氨基丁酸浓度促进葡萄糖的摄取，以维持大脑功能，然而高浓度γ-氨基丁酸会降低神经系统对低血糖的反应性[8,9]。若延迟发现与干预，尤其对于糖尿病患者，其低血糖防御性自我调节机制可能存在缺陷，导致低血糖恶化，甚至引发意识障碍、昏迷或死亡[10,11]。
低血糖与心血管损伤的潜在病理生理机制包括促凝效应、促炎效应、氧化应激、心脏复极异常及心律失常，以及血流动力学变化与心肌缺血（图3）[12]。其中，胰岛素性低血糖诱发心源性猝死的机制可分为直接（循环中葡萄糖、钾等营养物质与胰岛素、肾上腺素和去甲肾上腺素等激素）和间接作用（自主神经支配）[13]。这些直接和间接作用可导致QT间期延长，而心源性猝死的发生源于心脏肾上腺素能信号增强，先引发窦性心动过速，继而进展为三度房室传导阻滞，最终因致命性心动过缓导致心肺衰竭与猝死。
图3. 低血糖与心血管损伤的潜在病理生理机制
四、低血糖的管理与建议
严重或频繁的低血糖症是调整治疗方案（包括设定更高的血糖目标）的绝对指标。多项研究已经证实，CGM可更精准地识别低血糖，优化该人群的糖尿病管理，降低严重低血糖相关的心血管并发症风险[14,15]。
2025年ADA指南针对糖尿病患者低血糖管理提出以下五方面核心建议[2]：
当血糖≤70 mg/dl（3.9 mmol/L）警戒值时，食用速效碳水化合物纠正低血糖；
摄入含葡萄糖或碳水化合物的食物，其中单纯葡萄糖是最佳的治疗选择；
避免将蛋白质类食物或饮品作为低血糖的初步治疗，以防延长急性血糖反应；
T2DM患者摄入蛋白质可能会增加胰岛素反应（除非在血糖恢复后补充更多食物），而持续的胰岛素活性或胰岛素促分泌剂使用可能诱发反复低血糖；
初次治疗后15分钟后，若低血糖仍持续，需重复治疗。待血糖恢复正常后，建议患者进餐或吃零食，以预防低血糖反复发生。
此外，2025 ADA指南强调，T2DM应与常见共病进行综合管理，以降低高危患者的心血管和肾脏风险（图4）[16]。
图4. 2025 ADA指南强调T2DM与常见共病综合管理
五、结语
严重低血糖与心血管风险升高显著相关。医患双方需要共同警惕“低血糖-心血管死亡”的恶性循环，建议通过CGM动态监测、内分泌科与心血管科多学科协作及个体化控糖方案，科学识别风险、精准开展干预，以此打破这一致命关联，最终改善患者长期预后。
专家简介
刘礼斌
福建医科大学附属协和医院内分泌代谢科
医学博士、教授、主任医师、博士生导师
中华医学会内分泌学分会常务委员
中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员
福建省医学会常务理事
福建省医学会糖尿病学分会主任委员
福建省医学会内分泌学分会副主任委员
《中华内分泌代谢杂志》编委
参考文献
1．Heller SR, Buse JB, Ratner R, et al. Redefining Hypoglycemia in Clinical Trials: Validation of Definitions Recently Adopted by the American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2020 Feb;43(2):398-404.
2．American Diabetes Association Professional Practice Committee. 6. Glycemic Goals and Hypoglycemia: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care. 2025 Jan 1;48(1 Suppl 1):S128-S145.
3．Davis SN, Duckworth W, Emanuele N, et al.. Effects of Severe Hypoglycemia on Cardiovascular Outcomes and Death in the Veterans Affairs Diabetes Trial. Diabetes Care. 2019 Jan;42(1):157-163.
4．International Hypoglycaemia Study Group. Hypoglycaemia, cardiovascular disease, and mortality in diabetes: epidemiology, pathogenesis, and management. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 May;7(5):385-396. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30315-2.
5．Lachin JM, Nathan DM; DCCT/EDIC Research Group. Understanding Metabolic Memory: The Prolonged Influence of Glycemia During the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) on Future Risks of Complications During the Study of the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC). Diabetes Care. 2021 Sep 21;44(10):2216–2224.
6．Echouffo-Tcheugui JB, Kaze AD, Fonarow GC, Dagogo-Jack S. Severe Hypoglycemia and Incident Heart Failure Among Adults With Type 2 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Feb 17;107(3):e955-e962.
7．Heller SR, Geybels MS, Iqbal A, et al.. A higher non-severe hypoglycaemia rate is associated with an increased risk of subsequent severe hypoglycaemia and major adverse cardiovascular events in individuals with type 2 diabetes in the LEADER study. Diabetologia. 2022 Jan;65(1):55-64.
8．Lin YK, Fisher SJ, Pop-Busui R. Hypoglycemia unawareness and autonomic dysfunction in diabetes: Lessons learned and roles of diabetes technologies. J Diabetes Investig. 2020 Nov;11(6):1388-1402.
9．Iqbal A, Heller S. Managing hypoglycaemia. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2016 Jun;30(3):413-430.
10．Christou MA, et al.. Effects of Hypoglycemia on Cardiovascular Function in Patients with Diabetes. Int J Mol Sci. 2023 May 27;24(11):9357.
11．Yang SW, Park KH, Zhou YJ. The Impact of Hypoglycemia on the Cardiovascular System: Physiology and Pathophysiology. Angiology. 2016 Oct;67(9):802-809.
12．Christou MA, Christou PA, Kyriakopoulos C, et al. Effects of Hypoglycemia on Cardiovascular Function in Patients with Diabetes. Int J Mol Sci. 2023 May 27;24(11):9357.
13．Reno CM, Daphna-Iken D, Chen YS, et al. Severe hypoglycemia-induced lethal cardiac arrhythmias are mediated by sympathoadrenal activation. Diabetes. 2013 Oct;62(10):3570-3581.
14．Boureau AS, Guyomarch B, Gourdy P, et al. Nocturnal hypoglycemia is underdiagnosed in older people with insulin-treated type 2 diabetes: The HYPOAGE observational study. J Am Geriatr Soc. 2023 Jul;71(7):2107-2119.
15．Mallone R. Considerations for more actionable consensus guidance for monitoring individuals with islet autoantibodypositive prestage 3 type 1 diabetes. Diabetologia. 2025 Apr;68(4):890-891.
16．American Diabetes Association Professional Practice Committee. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care. 2025 Jan 1;48(1 Suppl 1):S181-S206.
2 comments
低血糖是糖尿病治疗中常见的并发症，反复或严重的低血糖可能诱发心律失常、心肌缺血，甚至导致患者死亡，尤其对伴有心血管基础疾病的患者风险更高。在近期召开的南京大学内分泌代谢学术年会上，福建医科大学附属协和医院刘礼斌教授围绕“低血糖与心血管结局”这一话题，系统阐述了低血糖的定义及分级、与心血管结局的关联、潜在机制和管理建议，旨在为临床实践提供循证依据，助力降低心血管风险并改善患者长期预后。
一、低血糖的定义及分级
国际低血糖研究组（IHSG）根据血糖水平及是否需要临床干预，对低血糖进行了新分类（表1），该分类有助于评估不同干预措施对低血糖事件的防治效果[1]。此后，IHSG的低血糖分类体系逐渐得到美国糖尿病协会（ADA）、欧洲糖尿病研究协会（EASD）及我国糖尿病指南的认可和采纳。2025年ADA将低血糖分为3个级别[2]：
1级：血糖<70 mg/dl（<3.9 mmol/L）和≥54 mg/dl（≥3.0 mmol/L）；
2级：血糖<54 mg/dl（<3.0 mmol/L）；
3级：以精神和/或身体功能改变为特征的严重事件，与血糖水平无关。
表1. IHSG对低血糖的新分类
2025 ADA指南着重指出，持续血糖监测（CGM）是评估血糖控制的重要手段。其中，目标范围内时间（TIR）是血糖控制的重要考量指标之一（表2）。若采用动态血糖报告或血糖管理指标来评价血糖状况，建议将TIR＞70%且TBR（低于目标范围内时间）＜4%作为血糖控制目标。
表2. 临床工作中CGM的标准指标
二\低血糖与心血管结局的关联
多项研究已证实低血糖与心血管结局存在关联：
强化血糖控制与心血管事件：VADT研究纳入1791例2型糖尿病（T2DM）患者（年龄60.5±9.0岁，糖尿病病程11.5±7.5年，HbA1c 9.4%±2.0%），评估强化血糖控制对T2DM患者大血管和微血管并发症的影响[3]。发现近3个月内严重低血糖发作与主要心血管事件（P=0.032）、心血管死亡率（P=0.012）及全因死亡率（P=0.024）增加相关；与强化治疗组（HbA1c＜7.0%）相比，标准治疗组（HbA1c＜8.5%）严重低血糖后的全因死亡风险更高（HR=6.7，95%CI：2.7~16.6，P=0.019），且在心血管疾病（CVD）高风险人群中关联性更强。另一项中位随访5年的大规模ADVANCE研究在T2DM人群中也观察到了类似的结论，即严重低血糖会增加心血管事件及死亡率。与非严重低血糖相比，心血管相关死亡率的HR（95%CI）为3.79（2.36~6.08）[4]。值得注意的是，尽管DCCT[5]等大型临床研究在1型糖尿病患者中开展，但严重低血糖与心血管（CV）和全因死亡率风险增加的关系目前仍存争议。
低血糖与心衰风险：ACCORD研究针对9208例T2DM成年人，在随机化后的最初24个月内评估严重低血糖事件与心衰事件的关联。中位随访3年期间，共发生249起心力衰竭（HF）事件，需要医疗救助的严重低血糖患者发生心衰的相对风险较无低血糖事件人群高出68%（HR=1.68；95%CI：1.06~2.66），经对数秩检验，该差异具有统计学意义（P<0.001），表明严重低血糖与心衰风险增加独立相关（图1）[6]。
图1. 严重低血糖与更高的HF累积发生率相关
非严重低血糖（NSHE）与心血管结局：LEADER试验（一项双盲、随机、安慰剂对照的全球试验）将9340例T2DM心血管高危患者1:1随机分配至利拉鲁肽或安慰剂组，发现NSHEs次数增加时，主要不良心血管事件（MACE，HR=1.50，95%CI：1.01~2.23）、心血管死亡（HR=2.08，95%CI：1.17~3.70）和全因死亡（HR=1.80，95%CI：1.11~2.92）风险均增加（图2）[7]。此外，随NSHE频率升高（尤其是≥12次/年），严重低血糖和不良心血管结局的风险呈梯度升高，调整混杂因素后仍显著，提示高频率NSHE与不良心血管结局存在关联。
图2. NSHE与心血管结局的Cox比例风险模型时间依赖性协变量分析
三、低血糖影响心血管的可能机制
医源性或自发性低血糖发生后，机体防御性自我调节机制被激活以拮抗低血糖。但反复NSHE会削弱低血糖自主反应，伴随自主预警症状减弱，进而增加严重低血糖发生风险。低血糖时，大脑通过增加下丘脑腹内侧的γ-氨基丁酸浓度促进葡萄糖的摄取，以维持大脑功能，然而高浓度γ-氨基丁酸会降低神经系统对低血糖的反应性[8,9]。若延迟发现与干预，尤其对于糖尿病患者，其低血糖防御性自我调节机制可能存在缺陷，导致低血糖恶化，甚至引发意识障碍、昏迷或死亡[10,11]。
低血糖与心血管损伤的潜在病理生理机制包括促凝效应、促炎效应、氧化应激、心脏复极异常及心律失常，以及血流动力学变化与心肌缺血（图3）[12]。其中，胰岛素性低血糖诱发心源性猝死的机制可分为直接（循环中葡萄糖、钾等营养物质与胰岛素、肾上腺素和去甲肾上腺素等激素）和间接作用（自主神经支配）[13]。这些直接和间接作用可导致QT间期延长，而心源性猝死的发生源于心脏肾上腺素能信号增强，先引发窦性心动过速，继而进展为三度房室传导阻滞，最终因致命性心动过缓导致心肺衰竭与猝死。
图3. 低血糖与心血管损伤的潜在病理生理机制
四、低血糖的管理与建议
严重或频繁的低血糖症是调整治疗方案（包括设定更高的血糖目标）的绝对指标。多项研究已经证实，CGM可更精准地识别低血糖，优化该人群的糖尿病管理，降低严重低血糖相关的心血管并发症风险[14,15]。
2025年ADA指南针对糖尿病患者低血糖管理提出以下五方面核心建议[2]：
当血糖≤70 mg/dl（3.9 mmol/L）警戒值时，食用速效碳水化合物纠正低血糖；
摄入含葡萄糖或碳水化合物的食物，其中单纯葡萄糖是最佳的治疗选择；
避免将蛋白质类食物或饮品作为低血糖的初步治疗，以防延长急性血糖反应；
T2DM患者摄入蛋白质可能会增加胰岛素反应（除非在血糖恢复后补充更多食物），而持续的胰岛素活性或胰岛素促分泌剂使用可能诱发反复低血糖；
初次治疗后15分钟后，若低血糖仍持续，需重复治疗。待血糖恢复正常后，建议患者进餐或吃零食，以预防低血糖反复发生。
此外，2025 ADA指南强调，T2DM应与常见共病进行综合管理，以降低高危患者的心血管和肾脏风险（图4）[16]。
图4. 2025 ADA指南强调T2DM与常见共病综合管理
五、结语
严重低血糖与心血管风险升高显著相关。医患双方需要共同警惕“低血糖-心血管死亡”的恶性循环，建议通过CGM动态监测、内分泌科与心血管科多学科协作及个体化控糖方案，科学识别风险、精准开展干预，以此打破这一致命关联，最终改善患者长期预后。
专家简介
刘礼斌
福建医科大学附属协和医院内分泌代谢科
医学博士、教授、主任医师、博士生导师
中华医学会内分泌学分会常务委员
中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员
福建省医学会常务理事
福建省医学会糖尿病学分会主任委员
福建省医学会内分泌学分会副主任委员
《中华内分泌代谢杂志》编委
参考文献
1．Heller SR, Buse JB, Ratner R, et al. Redefining Hypoglycemia in Clinical Trials: Validation of Definitions Recently Adopted by the American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care. 2020 Feb;43(2):398-404.
2．American Diabetes Association Professional Practice Committee. 6. Glycemic Goals and Hypoglycemia: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care. 2025 Jan 1;48(1 Suppl 1):S128-S145.
3．Davis SN, Duckworth W, Emanuele N, et al.. Effects of Severe Hypoglycemia on Cardiovascular Outcomes and Death in the Veterans Affairs Diabetes Trial. Diabetes Care. 2019 Jan;42(1):157-163.
4．International Hypoglycaemia Study Group. Hypoglycaemia, cardiovascular disease, and mortality in diabetes: epidemiology, pathogenesis, and management. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019 May;7(5):385-396. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30315-2.
5．Lachin JM, Nathan DM; DCCT/EDIC Research Group. Understanding Metabolic Memory: The Prolonged Influence of Glycemia During the Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) on Future Risks of Complications During the Study of the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC). Diabetes Care. 2021 Sep 21;44(10):2216–2224.
6．Echouffo-Tcheugui JB, Kaze AD, Fonarow GC, Dagogo-Jack S. Severe Hypoglycemia and Incident Heart Failure Among Adults With Type 2 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Feb 17;107(3):e955-e962.
7．Heller SR, Geybels MS, Iqbal A, et al.. A higher non-severe hypoglycaemia rate is associated with an increased risk of subsequent severe hypoglycaemia and major adverse cardiovascular events in individuals with type 2 diabetes in the LEADER study. Diabetologia. 2022 Jan;65(1):55-64.
8．Lin YK, Fisher SJ, Pop-Busui R. Hypoglycemia unawareness and autonomic dysfunction in diabetes: Lessons learned and roles of diabetes technologies. J Diabetes Investig. 2020 Nov;11(6):1388-1402.
9．Iqbal A, Heller S. Managing hypoglycaemia. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2016 Jun;30(3):413-430.
10．Christou MA, et al.. Effects of Hypoglycemia on Cardiovascular Function in Patients with Diabetes. Int J Mol Sci. 2023 May 27;24(11):9357.
11．Yang SW, Park KH, Zhou YJ. The Impact of Hypoglycemia on the Cardiovascular System: Physiology and Pathophysiology. Angiology. 2016 Oct;67(9):802-809.
12．Christou MA, Christou PA, Kyriakopoulos C, et al. Effects of Hypoglycemia on Cardiovascular Function in Patients with Diabetes. Int J Mol Sci. 2023 May 27;24(11):9357.
13．Reno CM, Daphna-Iken D, Chen YS, et al. Severe hypoglycemia-induced lethal cardiac arrhythmias are mediated by sympathoadrenal activation. Diabetes. 2013 Oct;62(10):3570-3581.
14．Boureau AS, Guyomarch B, Gourdy P, et al. Nocturnal hypoglycemia is underdiagnosed in older people with insulin-treated type 2 diabetes: The HYPOAGE observational study. J Am Geriatr Soc. 2023 Jul;71(7):2107-2119.
15．Mallone R. Considerations for more actionable consensus guidance for monitoring individuals with islet autoantibodypositive prestage 3 type 1 diabetes. Diabetologia. 2025 Apr;68(4):890-891.
16．American Diabetes Association Professional Practice Committee. 9. Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment: Standards of Care in Diabetes-2025. Diabetes Care. 2025 Jan 1;48(1 Suppl 1):S181-S206.
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