编者按：目前，1型糖尿病相关慢性肾脏病（T1D-CKD）的特异性治疗手段有限，近30年来该领域无新药问世，患者持续面临蛋白尿和肾功能衰退的困扰。针对经标准治疗后仍存在持续蛋白尿的T1D-CKD患者，暨南大学附属广州红十字会医院冉建民教授团队探索性应用非奈利酮进行治疗，使尿白蛋白肌酐比值（UACR）显著降低64%~78%。团队通过实施非奈利酮个体化剂量滴定（灵活调整10 mg/20 mg）和综合药物调整，有效维持了患者的血钾和血压水平稳定，为此类患者疾病管理提供了参考，也为治疗选择匮乏的患者带来了新希望。相关研究成果近期发表于国际期刊Diabetes Technology & Therapeutics（IF=6.3）[1]。本刊特邀冉建民教授分享加用非奈利酮治疗T1D-CKD的具体病例诊疗过程，并对研究中的重要发现展开深入探讨。
冉建民教授首先阐述了为何在T1D-CKD患者中尝试应用非奈利酮的考虑。他指出，T1D患者中约40%会进展至CKD，显著增加肾衰竭及心血管事件风险，缩短预期寿命[2,3]。近30年来，包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）在内的肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）仍是T1D-CKD患者控制蛋白尿的标准治疗[4]。然而，由于治疗选择有限，患者面临RASi治疗后仍存在持续性白蛋白尿的困境，无法有效遏制疾病进展[5]。本次报道的3例T1D合并CKD患者即属于此种情况——尽管已应用厄贝沙坦和其他标准治疗，仍存在大量白蛋白尿，UACR高达783.2~3533.5 mg/g（正常值<30 mg/g），提示显著的肾病进展风险[1]。
非奈利酮是一种新型选择性非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），通过抑制盐皮质激素受体（MR）过度活化发挥抗炎和抗纤维化作用[6]。FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD等Ⅲ期临床研究证实，其能显著降低2型糖尿病（T2D）相关CKD患者的心肾事件风险，并显著降低UACR[7]。然而，其在T1D-CKD中的作用尚不明确。鉴于非奈利酮的作用机制和特点，其对T1D和T2D相关的CKD可能具有相似的疗效。因此，我们在3例存在持续白蛋白尿的T1D-CKD患者的治疗方案中加用了非奈利酮，旨在观察和评估其疗效和安全性，以期为此类患者的临床管理提供参考[8]。
3例T1D-CKD患者采用非奈利酮治疗过程概述（图1）
1
病例1：24岁女性，T1D病史14年，6年前并发糖尿病视网膜病变及CKD。采用基础-餐时胰岛素方案（餐前门冬胰岛素，睡前甘精胰岛素）控制血糖，HbA1c 6.2%。尽管使用厄贝沙坦治疗（因轻度低血压剂量从150 mg/d减至75 mg/d），UACR仍持续处于高水平（分别为2343.22 mg/g和3533.5 mg/g）。为此，加用非奈利酮治疗，起始剂量为10 mg/d，1个月后增至20 mg/d，期间曾因短暂性低血压（90/54 mmHg）而短暂减量，血压恢复稳定后维持20 mg/d剂量。治疗12个月后，UACR显著下降78%，降至793.7 mg/g；估算肾小球滤过率（eGFR）下降22%，至68.8 ml/min/1.73m2。同时，血钾稳定（3.97~4.35 mmol/L），HbA1c保持在6.3%左右。
2
病例2：35岁女性，T1D病史15年，采用胰岛素泵治疗。6个月前筛查确诊CKD（基线UACR 1186 mg/g，eGFR 102.7 ml/min/1.73m2），此前9个月UACR已升高（870 mg/g）并起始厄贝沙坦150 mg/d。确诊后加用非奈利酮10 mg/d。稳定治疗6个月后，UACR下降64%，至427.1 mg/g；eGFR下降21%，至81.1 ml/min/1.73m2；血钾稳定（4.02~4.63 mmol/L）。期间加用二甲双胍（500 mg bid），末次HbA1c 8.2%。
3
病例3：45岁女性，成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）病史2年，合并高血压（氨氯地平5 mg/d+厄贝沙坦150 mg/d+比索洛尔5 mg/d降压治疗），HbA1c 7.1%。1年前被诊断糖尿病视网膜病变（伴出血）及CKD，初始UACR 783.2 mg/g、eGFR 81.2 ml/min/1.73m2，后UACR升至2441 mg/g。为此，加用非奈利酮20 mg/d，1个月后因血压降至106/64 mmHg而停用比索洛尔。治疗9个月后，UACR下降74%，至646.4 mg/g；eGFR下降15%，至69.2 ml/min/1.73m2；期间血钾正常（3.98~4.90 mmol/L），HbA1c波动于6.6%~7.1%。
上述患者治疗过程中均未报告其他与非奈利酮相关的不良反应。
图1. 3例T1D-CKD患者加用非奈利酮后UACR、eGFR、血钾和血压的变化（黑色箭头代表启用非奈利酮的日期）
病例分析与临床启示
上述3例患者经非奈利酮治疗后，UACR降幅达64%~78%，这与FIDELIO-DKD研究中报告的T2D患者UACR降低31%同样有效，表明非奈利酮可能同样有益于T1D相关CKD患者[9]。研究显示，UACR每减少30%，肾脏复合终点风险降低27%[10]。卡托普利里程碑式研究表明，在T1D-CKD患者中，早期白蛋白尿减少与肾脏事件风险降低相关[11]。本组病例观察到的eGFR早期下降现象，与FIDELIO-DKD研究中的观察类似，往往在较长时间的随访中逐渐稳定并延缓下降速度，其原因主要为血流动力学效应而非肾功能损伤，并不影响药物的心肾获益。鉴于所有患者均同时接受RASi治疗，可能扩张出球小动脉的作用强于入球小动脉，从而降低肾小球内压，导致一过性eGFR下降[12]。血压降低也可能参与其中，表明非奈利酮与其他降压药联合使用时，可能需要调整剂量。
从作用机制来看，非奈利酮通过发挥抗炎和抗纤维化作用，延缓CKD进展，这些通路在T1D和T2D中均发挥重要作用[8]。针对T1D大鼠模型的临床前研究数据显示，非奈利酮通过调节促炎和成骨介质减轻肾损伤[13]。目前正在进行的Ⅲ期FINE-ONE研究旨在验证非奈利酮在T1D相关CKD患者中的疗效和安全性[14]。我们的观察结果与这些机制假设及研究预期相符，提示非奈利酮可能有助于减缓T1D患者的CKD进展。
值得注意的是，这3例患者均未发生有临床意义的高钾血症（此为使用MRA时的常见问题）。除了可控的血压波动，未观察到其他不良反应，显示出良好的安全性。然而，仍需更长时间随访以评估eGFR稳定的持久性，并监测迟发性高钾血症风险。对于已接受RASi和其他降压药物治疗的患者，需仔细滴定非奈利酮剂量，这对于预防低血压发生至关重要。此外，应积极滴定非奈利酮的剂量，以尽可能增加患者心肾获益的机会。
总之，相较于无CKD的T1D患者，合并T1D和CKD患者面临更高的肾衰竭和心血管疾病风险，预期寿命也更短[15]。因此，早期识别CKD并给予适当治疗是重要的管理目标。在这3例T1D-CKD患者中，非奈利酮治疗显著降低白蛋白尿，耐受性较好，且eGFR早期下降可控。这些发现支持非奈利酮在T1D相关CKD中的探索性使用，期待未来大规模前瞻性研究能进一步验证其肾脏保护潜力和长期安全性，以填补此类患者的治疗空白，降低疾病进展风险。
参考文献
1. Chen C, et al. Diabetes Technol Ther. 2025 Jul 8. doi: 10.1177/15209156251359310.
2. GBD 2017 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Lancet. 2018; 392(10159): 1789-1858.
3. Costacou T, et al. Diabetes Care. 2018; 41(3): 426-433.
4. 中华医学会糖尿病学分会, 等. 中华糖尿病杂志. 2022; 14(11): 1143-1250.
5. Heerspink HJL, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023; 11(8): 536-540.
6. Kolkhof P, et al. Pharmacol Res. 2021; 172: 105859.
7. Agarwal R, et al. Eur Heart J. 2022; 43(6): 474-484.
8. Green JB, et al. Nephrol Dial Transplant. 2023;38(4): 894-903.
9. Bakris GL, et al. N Engl J Med. 2020; 383(23): 2219-2229.
10. Levey AS, et al. Am J Kidney Dis. 2020; 75(1): 84-104.
11. Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 1993; 329(20): 1456-1462.
12. Arima S, et al. J Am Soc Nephrol. 2003; 14(9): 2255-2263.
13. Sanz-Gómez M, et al. Biomed Pharmacother. 2023; 168: 115661.
14. Heerspink HJL, et al. Diabetes. 2025; 74(Suppl_1): 875-P.
15. Jansson Sigfrids F, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022; 10(7): 489-498.
专家简介
冉建民 教授
广州市红十字会医院内分泌科主任、内科副主任；教授、主任医师
广州市红十字会医院糖尿病足保肢中心首席专家
暨南大学临床医学专业博士及硕士生导师
广东省医师协会内分泌专科医师分会副主任委员
广州市医学会内分泌学分会主任委员
广州市医师协会内分泌代谢医师分会主任委员
广东省预防医学会内分泌代谢疾病专委会副主任委员
广东省医学教育协会糖尿病专委会副主任委员
广东省医学会内分泌学分会常委
广东省健康管理学会代谢与内分泌专业委员会和甲状腺病学会常委
第一及通讯作者发表SCI论文40余篇（AJP、DTT、J Hypertens、Metabolism、Cardiovasc Diabetol、DRCP、JDR、IJE等），主译日文原版《体液电解质紊乱及输液指导》
承担及主要参与国家自然科学基金、省市科研及攻关计划项目、省重点科研基地项目、院士工作站项目、转化医学研究试点项目等多项，参与国际多中心临床研究多项
参与获教育部及广东省科技一等奖各1项，广东省医学科技三等奖1项
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冉建民教授首先阐述了为何在T1D-CKD患者中尝试应用非奈利酮的考虑。他指出，T1D患者中约40%会进展至CKD，显著增加肾衰竭及心血管事件风险，缩短预期寿命[2,3]。近30年来，包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）在内的肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）仍是T1D-CKD患者控制蛋白尿的标准治疗[4]。然而，由于治疗选择有限，患者面临RASi治疗后仍存在持续性白蛋白尿的困境，无法有效遏制疾病进展[5]。本次报道的3例T1D合并CKD患者即属于此种情况——尽管已应用厄贝沙坦和其他标准治疗，仍存在大量白蛋白尿，UACR高达783.2~3533.5 mg/g（正常值<30 mg/g），提示显著的肾病进展风险[1]。
非奈利酮是一种新型选择性非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），通过抑制盐皮质激素受体（MR）过度活化发挥抗炎和抗纤维化作用[6]。FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD等Ⅲ期临床研究证实，其能显著降低2型糖尿病（T2D）相关CKD患者的心肾事件风险，并显著降低UACR[7]。然而，其在T1D-CKD中的作用尚不明确。鉴于非奈利酮的作用机制和特点，其对T1D和T2D相关的CKD可能具有相似的疗效。因此，我们在3例存在持续白蛋白尿的T1D-CKD患者的治疗方案中加用了非奈利酮，旨在观察和评估其疗效和安全性，以期为此类患者的临床管理提供参考[8]。
3例T1D-CKD患者采用非奈利酮治疗过程概述（图1）
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病例1：24岁女性，T1D病史14年，6年前并发糖尿病视网膜病变及CKD。采用基础-餐时胰岛素方案（餐前门冬胰岛素，睡前甘精胰岛素）控制血糖，HbA1c 6.2%。尽管使用厄贝沙坦治疗（因轻度低血压剂量从150 mg/d减至75 mg/d），UACR仍持续处于高水平（分别为2343.22 mg/g和3533.5 mg/g）。为此，加用非奈利酮治疗，起始剂量为10 mg/d，1个月后增至20 mg/d，期间曾因短暂性低血压（90/54 mmHg）而短暂减量，血压恢复稳定后维持20 mg/d剂量。治疗12个月后，UACR显著下降78%，降至793.7 mg/g；估算肾小球滤过率（eGFR）下降22%，至68.8 ml/min/1.73m2。同时，血钾稳定（3.97~4.35 mmol/L），HbA1c保持在6.3%左右。
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病例2：35岁女性，T1D病史15年，采用胰岛素泵治疗。6个月前筛查确诊CKD（基线UACR 1186 mg/g，eGFR 102.7 ml/min/1.73m2），此前9个月UACR已升高（870 mg/g）并起始厄贝沙坦150 mg/d。确诊后加用非奈利酮10 mg/d。稳定治疗6个月后，UACR下降64%，至427.1 mg/g；eGFR下降21%，至81.1 ml/min/1.73m2；血钾稳定（4.02~4.63 mmol/L）。期间加用二甲双胍（500 mg bid），末次HbA1c 8.2%。
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病例3：45岁女性，成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）病史2年，合并高血压（氨氯地平5 mg/d+厄贝沙坦150 mg/d+比索洛尔5 mg/d降压治疗），HbA1c 7.1%。1年前被诊断糖尿病视网膜病变（伴出血）及CKD，初始UACR 783.2 mg/g、eGFR 81.2 ml/min/1.73m2，后UACR升至2441 mg/g。为此，加用非奈利酮20 mg/d，1个月后因血压降至106/64 mmHg而停用比索洛尔。治疗9个月后，UACR下降74%，至646.4 mg/g；eGFR下降15%，至69.2 ml/min/1.73m2；期间血钾正常（3.98~4.90 mmol/L），HbA1c波动于6.6%~7.1%。
上述患者治疗过程中均未报告其他与非奈利酮相关的不良反应。
图1. 3例T1D-CKD患者加用非奈利酮后UACR、eGFR、血钾和血压的变化（黑色箭头代表启用非奈利酮的日期）
病例分析与临床启示
上述3例患者经非奈利酮治疗后，UACR降幅达64%~78%，这与FIDELIO-DKD研究中报告的T2D患者UACR降低31%同样有效，表明非奈利酮可能同样有益于T1D相关CKD患者[9]。研究显示，UACR每减少30%，肾脏复合终点风险降低27%[10]。卡托普利里程碑式研究表明，在T1D-CKD患者中，早期白蛋白尿减少与肾脏事件风险降低相关[11]。本组病例观察到的eGFR早期下降现象，与FIDELIO-DKD研究中的观察类似，往往在较长时间的随访中逐渐稳定并延缓下降速度，其原因主要为血流动力学效应而非肾功能损伤，并不影响药物的心肾获益。鉴于所有患者均同时接受RASi治疗，可能扩张出球小动脉的作用强于入球小动脉，从而降低肾小球内压，导致一过性eGFR下降[12]。血压降低也可能参与其中，表明非奈利酮与其他降压药联合使用时，可能需要调整剂量。
从作用机制来看，非奈利酮通过发挥抗炎和抗纤维化作用，延缓CKD进展，这些通路在T1D和T2D中均发挥重要作用[8]。针对T1D大鼠模型的临床前研究数据显示，非奈利酮通过调节促炎和成骨介质减轻肾损伤[13]。目前正在进行的Ⅲ期FINE-ONE研究旨在验证非奈利酮在T1D相关CKD患者中的疗效和安全性[14]。我们的观察结果与这些机制假设及研究预期相符，提示非奈利酮可能有助于减缓T1D患者的CKD进展。
值得注意的是，这3例患者均未发生有临床意义的高钾血症（此为使用MRA时的常见问题）。除了可控的血压波动，未观察到其他不良反应，显示出良好的安全性。然而，仍需更长时间随访以评估eGFR稳定的持久性，并监测迟发性高钾血症风险。对于已接受RASi和其他降压药物治疗的患者，需仔细滴定非奈利酮剂量，这对于预防低血压发生至关重要。此外，应积极滴定非奈利酮的剂量，以尽可能增加患者心肾获益的机会。
总之，相较于无CKD的T1D患者，合并T1D和CKD患者面临更高的肾衰竭和心血管疾病风险，预期寿命也更短[15]。因此，早期识别CKD并给予适当治疗是重要的管理目标。在这3例T1D-CKD患者中，非奈利酮治疗显著降低白蛋白尿，耐受性较好，且eGFR早期下降可控。这些发现支持非奈利酮在T1D相关CKD中的探索性使用，期待未来大规模前瞻性研究能进一步验证其肾脏保护潜力和长期安全性，以填补此类患者的治疗空白，降低疾病进展风险。
参考文献
1. Chen C, et al. Diabetes Technol Ther. 2025 Jul 8. doi: 10.1177/15209156251359310.
2. GBD 2017 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Lancet. 2018; 392(10159): 1789-1858.
3. Costacou T, et al. Diabetes Care. 2018; 41(3): 426-433.
4. 中华医学会糖尿病学分会, 等. 中华糖尿病杂志. 2022; 14(11): 1143-1250.
5. Heerspink HJL, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023; 11(8): 536-540.
6. Kolkhof P, et al. Pharmacol Res. 2021; 172: 105859.
7. Agarwal R, et al. Eur Heart J. 2022; 43(6): 474-484.
8. Green JB, et al. Nephrol Dial Transplant. 2023;38(4): 894-903.
9. Bakris GL, et al. N Engl J Med. 2020; 383(23): 2219-2229.
10. Levey AS, et al. Am J Kidney Dis. 2020; 75(1): 84-104.
11. Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 1993; 329(20): 1456-1462.
12. Arima S, et al. J Am Soc Nephrol. 2003; 14(9): 2255-2263.
13. Sanz-Gómez M, et al. Biomed Pharmacother. 2023; 168: 115661.
14. Heerspink HJL, et al. Diabetes. 2025; 74(Suppl_1): 875-P.
15. Jansson Sigfrids F, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022; 10(7): 489-498.
专家简介
冉建民 教授
广州市红十字会医院内分泌科主任、内科副主任；教授、主任医师
广州市红十字会医院糖尿病足保肢中心首席专家
暨南大学临床医学专业博士及硕士生导师
广东省医师协会内分泌专科医师分会副主任委员
广州市医学会内分泌学分会主任委员
广州市医师协会内分泌代谢医师分会主任委员
广东省预防医学会内分泌代谢疾病专委会副主任委员
广东省医学教育协会糖尿病专委会副主任委员
广东省医学会内分泌学分会常委
广东省健康管理学会代谢与内分泌专业委员会和甲状腺病学会常委
第一及通讯作者发表SCI论文40余篇（AJP、DTT、J Hypertens、Metabolism、Cardiovasc Diabetol、DRCP、JDR、IJE等），主译日文原版《体液电解质紊乱及输液指导》
承担及主要参与国家自然科学基金、省市科研及攻关计划项目、省重点科研基地项目、院士工作站项目、转化医学研究试点项目等多项，参与国际多中心临床研究多项
参与获教育部及广东省科技一等奖各1项，广东省医学科技三等奖1项
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