编者按：近期，2024北大糖尿病论坛（PUDF2024）在京盛大召开。北京协和医院肖新华教授针对“心肾代谢综合征的妊娠决定因素”这一话题，对心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征的宫内起源及其表观遗传机制、阻止CKM综合征跨代传递的妊娠期管理及未来展望做了精彩的学术汇报。现梳理其精粹，分享如下。
一、从全球慢性病“三座大山”到CKM综合征的新概念
心血管疾病（CVD）、慢性肾脏疾病（CKD）和代谢性疾病是当今社会慢性病的“三座大山”，三者通常共存，且一种疾病会增加其他疾病的发病风险，关联密切。由此，美国心脏协会（AHA）发布了主席建议，提出了“心血管-肾脏-代谢综合征”这一新概念。
CKM综合征是一种以过度或功能失调肥胖为基础的、进行性、多器官疾病状态[1]。其发病机制复杂，目前研究已发现，糖尿病通过氧化应激、炎症、内皮功能障碍、糖脂毒性、血流动力学改变及交感神经系统（SNS）和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）过度激活等多种途径诱发心肾损害[2]（图1）。代谢性疾病（糖尿病、肥胖等）、CVD和CKD之间的病理生理机制相互作用，导致CKM恶性循环。
二、溯源：CKM发病始于子宫内暴露
CKM综合征的患病因素除整个生命周期中的不良健康社会决定因素（SODH）外，其风险始于子宫内的暴露[3]。这强调了生命早期发育环境在CKM综合征的发生发展中所扮演的重要角色（图2）。
由英国皇家学院David Barker院士提出的健康和疾病的发育起源假说，即多哈（DOHaD）理论，认为生命早期（包括妊娠期、哺乳期和婴儿期）的不良环境将显著增加后期发生慢性非传染性疾病的风险，其中包括CKM综合征的几个公认组成部分：肥胖、糖尿病、CVD、CKD以及高血压等。
1.低出生体重增加成年期代谢异常风险
肖教授团队与Duke大学合作开展的宫内不良环境与成年期慢性疾病的大型队列研究，纳入1921~1954年在北京协和医院出生的2019例受试者，于2003年进行随访，中位随访60年，结果显示低出生体重是成年期糖代谢异常的独立危险因素，且与成年期发生代谢综合征相关[4,5]，该研究首次在中国人群中验证了DOHaD理论。此外，低出生体重也被确定为CKD和高血压的潜在危险因素。
2.母代肥胖增加子代发生代谢异常风险[6]
（1）更易感肥胖：目前肥胖影响全球约1/4的成年人口，其中30%~50%育龄女性处于超重或肥胖，而其后代发生肥胖的风险更高[7]。
（2）增加CVD风险：对1992~2006年瑞士注册出生的2,230,115名单胎婴儿进行追踪记录，结果发现随着母亲孕早期BMI升高，子代1~25岁发生CVD的风险也增加[8]。
（3）增加CKD风险：一项纳入华盛顿州1994名儿童CKD患者（诊断时<21岁）和20,032名对照的研究，将1987~2008年出生记录中的母婴特征与其相关联，发现母亲肥胖会增加后代CKD风险[9]。
3.妊娠期高血糖改变子代生长发育轨迹
一项研究纳入了2008~2015年在南加州凯撒出生的21万余名单胎儿童，记录其出生至10岁的BMI轨迹，发现母亲孕期高血糖的子代6月龄前体重较低，随后出现追赶生长，BMI显著增高[10]。同样，在肖教授团队构建的母代高脂饮食致宫内营养过剩动物模型中，母代在孕前期3周、孕期及哺乳期给予高脂饮食的子代出生体重低于正常组，随后出现追赶生长，3周龄体重显著高于对照组，并出现胰岛素抵抗和糖耐量异常[11]。
三、机制：表观遗传修饰在CKM代际传递中发挥重要介导作用
目前学术界认为表观遗传修饰、肠道菌群改变、胎盘功能失调、哺乳方式、炎症反应及神经信号传导障碍等是介导母体宫内代谢营养状况影响子代健康的重要因素[12]。其中，表观遗传调控是学界最广为接受的介导“代谢记忆”的关键机制（图3）。表观遗传学是在DNA序列不变的情况下基因表达发生可遗传性改变，主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNAs。
肖教授团队通过母体营养过剩的跨代动物模型从表观遗传学方面对“代谢记忆”的潜在机制进行了探讨：母体高脂饮食会导致子代肝脏组织胰岛素受体底物2（Irs2）基因启动子区的DNA甲基化水平升高，降低基因表达；还会导致子代下丘脑POMC基因启动子区的甲基化水平降低，增加基因表达[13,14]。这两项研究揭示了DNA甲基化在介导母体代谢营养状况影响子代健康中发挥了重要作用。除DNA甲基化外，还发现母体高脂饮食编程子代肝脏miRNAs发生改变，且子代IL-6、TNF-a水平显著升高，证实母体高脂饮食改变的子代肝脏miRNA参与了炎症反应调控[15]。
此外，母代肥胖也会影响子代的心脏表观遗传和代谢重编程，导致脂肪酸氧化受损、胰岛素信号失调、线粒体功能障碍和氧化应激升高（图4）。赫尔辛基出生队列研究显示，母体BMI与后代CVD呈正相关，母代肥胖会增加子代血清和心脏miR-15b-5p水平，子代心脏更容易受到缺血性损伤[16]。
鉴于妊娠的特殊性和安全性，改变生活方式等非药物干预措施被国内外各大指南推荐作为一线实施策略。人类研究表明，孕期运动和饮食干预可改善子代生命早期代谢表型。孕期运动可改善妊娠结局，降低巨大儿风险；孕期饮食干预可降低子代体重增长速率和肥胖发生率。也有大量证据表明，饮食干预（补充益生菌、益生元、抗氧化剂和自然提取物等）和运动可以对在胎儿期就已被预先设定为代谢综合征和CVD的后代产生积极影响[17]。
但现有的临床研究仅探究了母代生活方式干预对子代生命早期代谢表型的影响，据此，肖新华教授团队分别建立了母代运动和饮食干预的跨代动物模型，以探究其对子代代谢的长期影响，并发现母代生活方式干预对子代成年期健康亦可带来诸多益处。
1.运动干预
（1）显著改善母体高脂饮食所致代谢异常的代际传递：孕前3周及孕期运动干预可显著改善母代肥胖导致的子代体重增加、糖耐量异常、胰岛素抵抗和血脂紊乱，同时减少子代脂肪含量（图5）。
（2）在母代运动干预对子代肝脏代谢影响的机制探究中，发现3个miRNAs的表达在高脂饮食组显著下调，而在母代运动干预后显著上调，其中miR-204参与胆固醇合成[18]。该结果提示miRNAs靶向调控肝脏脂代谢和胰岛素敏感性可能是运动改善母代肥胖导致子代成年期代谢异常的关键机制之一。
2.饮食干预
肖教授团队从染料木素（GEN，一种“植物雌激素”，可诱导白色脂肪棕色化）干预的跨代小鼠模型中发现：母代孕前期3周及妊娠期和哺乳期补充GEN可显著改善母代高脂饮食诱导的子代成年期糖耐量异常和胰岛素抵抗。此外，GEN干预对子代出生及成年期体重无显著影响，却大大降低了子代的白色脂肪含量[19]。其中DNA去甲基化可能在GEN饮食干预逆转不良“代谢记忆”中扮演重要角色。
五、展望：全生命周期管理
母代宫内不良环境增加子代成年期患CKM综合征的风险，其中表观遗传修饰在CKM综合征的代际传递中发挥重要介导作用；妊娠前及妊娠期生活方式干预（饮食及运动）是阻断该恶性循环的有效措施；未来的研究方向需深入挖掘母代宫内不良环境重编程子代慢性疾病轨迹的生物标志物，以期建立以子代全生命周期健康为目标的妊娠多学科协作防治策略。
参考文献
1. Ndumele CE, Rangaswami J, Chow SL, et al. Circulation. 2023 Nov 14;148(20):1606-1635.
2. Marassi M, Fadini GP. Cardiovasc Diabetol. 2023 Jul 31;22(1):195.
3. Claudel SE, Verma A. Cell Metab. 2023 Dec 5;35(12):2104-2106.
4. Xiao X, Zhang ZX, Cohen HJ, et al. Diabetes Care. 2008 Mar;31(3):483-7. 2 comments
一、从全球慢性病“三座大山”到CKM综合征的新概念
心血管疾病（CVD）、慢性肾脏疾病（CKD）和代谢性疾病是当今社会慢性病的“三座大山”，三者通常共存，且一种疾病会增加其他疾病的发病风险，关联密切。由此，美国心脏协会（AHA）发布了主席建议，提出了“心血管-肾脏-代谢综合征”这一新概念。
CKM综合征是一种以过度或功能失调肥胖为基础的、进行性、多器官疾病状态[1]。其发病机制复杂，目前研究已发现，糖尿病通过氧化应激、炎症、内皮功能障碍、糖脂毒性、血流动力学改变及交感神经系统（SNS）和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）过度激活等多种途径诱发心肾损害[2]（图1）。代谢性疾病（糖尿病、肥胖等）、CVD和CKD之间的病理生理机制相互作用，导致CKM恶性循环。
图1. CKM的病理生理机制
二、溯源：CKM发病始于子宫内暴露
CKM综合征的患病因素除整个生命周期中的不良健康社会决定因素（SODH）外，其风险始于子宫内的暴露[3]。这强调了生命早期发育环境在CKM综合征的发生发展中所扮演的重要角色（图2）。
由英国皇家学院David Barker院士提出的健康和疾病的发育起源假说，即多哈（DOHaD）理论，认为生命早期（包括妊娠期、哺乳期和婴儿期）的不良环境将显著增加后期发生慢性非传染性疾病的风险，其中包括CKM综合征的几个公认组成部分：肥胖、糖尿病、CVD、CKD以及高血压等。
图2. 母体宫内不良环境影响子代健康
1.低出生体重增加成年期代谢异常风险
肖教授团队与Duke大学合作开展的宫内不良环境与成年期慢性疾病的大型队列研究，纳入1921~1954年在北京协和医院出生的2019例受试者，于2003年进行随访，中位随访60年，结果显示低出生体重是成年期糖代谢异常的独立危险因素，且与成年期发生代谢综合征相关[4,5]，该研究首次在中国人群中验证了DOHaD理论。此外，低出生体重也被确定为CKD和高血压的潜在危险因素。
2.母代肥胖增加子代发生代谢异常风险[6]
（1）更易感肥胖：目前肥胖影响全球约1/4的成年人口，其中30%~50%育龄女性处于超重或肥胖，而其后代发生肥胖的风险更高[7]。
（2）增加CVD风险：对1992~2006年瑞士注册出生的2,230,115名单胎婴儿进行追踪记录，结果发现随着母亲孕早期BMI升高，子代1~25岁发生CVD的风险也增加[8]。
（3）增加CKD风险：一项纳入华盛顿州1994名儿童CKD患者（诊断时<21岁）和20,032名对照的研究，将1987~2008年出生记录中的母婴特征与其相关联，发现母亲肥胖会增加后代CKD风险[9]。
3.妊娠期高血糖改变子代生长发育轨迹
一项研究纳入了2008~2015年在南加州凯撒出生的21万余名单胎儿童，记录其出生至10岁的BMI轨迹，发现母亲孕期高血糖的子代6月龄前体重较低，随后出现追赶生长，BMI显著增高[10]。同样，在肖教授团队构建的母代高脂饮食致宫内营养过剩动物模型中，母代在孕前期3周、孕期及哺乳期给予高脂饮食的子代出生体重低于正常组，随后出现追赶生长，3周龄体重显著高于对照组，并出现胰岛素抵抗和糖耐量异常[11]。
三、机制：表观遗传修饰在CKM代际传递中发挥重要介导作用
目前学术界认为表观遗传修饰、肠道菌群改变、胎盘功能失调、哺乳方式、炎症反应及神经信号传导障碍等是介导母体宫内代谢营养状况影响子代健康的重要因素[12]。其中，表观遗传调控是学界最广为接受的介导“代谢记忆”的关键机制（图3）。表观遗传学是在DNA序列不变的情况下基因表达发生可遗传性改变，主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNAs。
图3. 母代宫内不良环境重编程子代健康轨迹的潜在机制
肖教授团队通过母体营养过剩的跨代动物模型从表观遗传学方面对“代谢记忆”的潜在机制进行了探讨：母体高脂饮食会导致子代肝脏组织胰岛素受体底物2（Irs2）基因启动子区的DNA甲基化水平升高，降低基因表达；还会导致子代下丘脑POMC基因启动子区的甲基化水平降低，增加基因表达[13,14]。这两项研究揭示了DNA甲基化在介导母体代谢营养状况影响子代健康中发挥了重要作用。除DNA甲基化外，还发现母体高脂饮食编程子代肝脏miRNAs发生改变，且子代IL-6、TNF-a水平显著升高，证实母体高脂饮食改变的子代肝脏miRNA参与了炎症反应调控[15]。
此外，母代肥胖也会影响子代的心脏表观遗传和代谢重编程，导致脂肪酸氧化受损、胰岛素信号失调、线粒体功能障碍和氧化应激升高（图4）。赫尔辛基出生队列研究显示，母体BMI与后代CVD呈正相关，母代肥胖会增加子代血清和心脏miR-15b-5p水平，子代心脏更容易受到缺血性损伤[16]。
图4. 母代肥胖通过表观遗传修饰重编程子代心血管健康[17]
四、干预：母代生活方式干预改善子代健康
鉴于妊娠的特殊性和安全性，改变生活方式等非药物干预措施被国内外各大指南推荐作为一线实施策略。人类研究表明，孕期运动和饮食干预可改善子代生命早期代谢表型。孕期运动可改善妊娠结局，降低巨大儿风险；孕期饮食干预可降低子代体重增长速率和肥胖发生率。也有大量证据表明，饮食干预（补充益生菌、益生元、抗氧化剂和自然提取物等）和运动可以对在胎儿期就已被预先设定为代谢综合征和CVD的后代产生积极影响[17]。
但现有的临床研究仅探究了母代生活方式干预对子代生命早期代谢表型的影响，据此，肖新华教授团队分别建立了母代运动和饮食干预的跨代动物模型，以探究其对子代代谢的长期影响，并发现母代生活方式干预对子代成年期健康亦可带来诸多益处。
1.运动干预
（1）显著改善母体高脂饮食所致代谢异常的代际传递：孕前3周及孕期运动干预可显著改善母代肥胖导致的子代体重增加、糖耐量异常、胰岛素抵抗和血脂紊乱，同时减少子代脂肪含量（图5）。
图5. 合理规律的运动可带来诸多获益
（2）在母代运动干预对子代肝脏代谢影响的机制探究中，发现3个miRNAs的表达在高脂饮食组显著下调，而在母代运动干预后显著上调，其中miR-204参与胆固醇合成[18]。该结果提示miRNAs靶向调控肝脏脂代谢和胰岛素敏感性可能是运动改善母代肥胖导致子代成年期代谢异常的关键机制之一。
2.饮食干预
肖教授团队从染料木素（GEN，一种“植物雌激素”，可诱导白色脂肪棕色化）干预的跨代小鼠模型中发现：母代孕前期3周及妊娠期和哺乳期补充GEN可显著改善母代高脂饮食诱导的子代成年期糖耐量异常和胰岛素抵抗。此外，GEN干预对子代出生及成年期体重无显著影响，却大大降低了子代的白色脂肪含量[19]。其中DNA去甲基化可能在GEN饮食干预逆转不良“代谢记忆”中扮演重要角色。
五、展望：全生命周期管理
母代宫内不良环境增加子代成年期患CKM综合征的风险，其中表观遗传修饰在CKM综合征的代际传递中发挥重要介导作用；妊娠前及妊娠期生活方式干预（饮食及运动）是阻断该恶性循环的有效措施；未来的研究方向需深入挖掘母代宫内不良环境重编程子代慢性疾病轨迹的生物标志物，以期建立以子代全生命周期健康为目标的妊娠多学科协作防治策略。
参考文献
1. Ndumele CE, Rangaswami J, Chow SL, et al. Circulation. 2023 Nov 14;148(20):1606-1635.
2. Marassi M, Fadini GP. Cardiovasc Diabetol. 2023 Jul 31;22(1):195.
3. Claudel SE, Verma A. Cell Metab. 2023 Dec 5;35(12):2104-2106.
4. Xiao X, Zhang ZX, Cohen HJ, et al. Diabetes Care. 2008 Mar;31(3):483-7. 2 comments
京公网安备 11010502033361号
发布留言