编者按：糖尿病神经病变（DNP）是因不同病理生理机制所致、具有多样化表现的一组临床综合征，是糖尿病最常见的慢性并发症。在第59届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD 2023）的“糖尿病神经病变从遗传学到临床实践”版块中，国际知名学者分别从DNP的发病机制、诊断、治疗方面的进展进行了报告。《国家糖尿病》现整理如下，以飨读者。

DNP的发病机制：遗传因素有哪些？

Hetal Shah

美国哈佛医学院

DNP发生率高，疾病负担沉重。据统计，约30%的糖尿病患者会发生DNP，病程超过25年的糖尿病患者中DNP发生率高达50%，而DNP可使得下肢截肢风险增加15倍。具体而言，DNP可分为周围神经病变、自主神经病变、非典型神经病变。周围神经病变中以远端对称性多发性神经病（DSPN）最为常见，包括小纤维、大纤维和混合纤维神经病变；自主神经病变包括CAN、胃肠道自主神经病变和泌尿生殖道自主神经病变等；非典型神经病变包括多发性神经根病变、单神经根病变。

DNP的病因和发病机制尚未完全阐明，目前认为是遗传易感性、代谢功能紊乱（如高血压、高血脂、胰岛素抵抗）、环境因素（如饮食、生活方式、环境）共同作用导致的一系列病理生理变化，如基因表达、分子转运、炎症反应和氧化应激等变化[1]。而探究DNP的遗传学特征是为了更好地预测、治疗DNP。

至今，已经有相当数量的研究探索DNP的基因特征，如ACE、MTHFR、GLO-1等[2]。也有学者采用全基因组关联分析（GWAS）在痛性DNP中、糖尿病足人群中进行探索[3,4]。ACCORD研究、BARI 2D研究中的基因分析表明Locus 2q24是关键基因，具有很好的预测价值[5]。

未来，还需要更大样本量的研究针对常见变量进行探索，对测序数据集进行精细映射，并开展多中心研究探索不同表型间的一致性等。更重要的是，我们如何加快基因信号转化为疾病的药物靶点？如何促进糖尿病及其并发症的基因检测进入临床实践？以及如何推进精确医学的发展？

DNP的筛查与诊断：明确“5W”

Troels Staehelin Jensen

丹麦奥胡斯大学

DNP的早筛查、早诊断依旧是一大难题。由于DNP的临床表现异质性很大，缺乏特殊性；同时DNP的筛查及诊断手段仍不够精准，缺乏“金标准”的检查方法；诊断标准也尚未达成一致。因而，想要明确DNP诊断时很难清晰地回答who、when、what、where、why。举例而言，即便是糖尿病患者存在神经病变也并不一定意味着DNP，即便是DNP患者存在疼痛也并不一定是疼痛性DNP。

关于who、when：DNP常发生于高BMI、大腰围、血脂异常、高HbA1c、长病程、吸烟、饮酒的糖尿病患者。 

关于what：DNP以感觉过敏或感觉缺失为主，出现双侧远端对称性肢体疼痛、麻木、感觉异常等（图1）。如何识别DNP呢？临床常规采用的踝反射、震动觉、压力觉、针刺痛觉及温度觉5项检查，但易受患者主观影响，敏感性及重复性较差。此外，很多量表也用于评估DNP，如密歇根神经病变筛选表（MNSI）、神经症状/神经缺陷评分（NSS/NDS）、糖尿病神经病变评分（DNE）、多伦多评分（TCSS）、下肢神经损害评分（NISILL）等，但尚未得到统一。

图1. DNP的临床表现

另外，无痛性和痛性DNP存在显著差异，也值得探索。DNP的诊断缺乏“金标准”，也缺乏特异性的生物标志物，这些都值得探索，以进一步完善筛查与诊断手段，为DNP治疗开辟新的途径。

关于where：由于神经病变早期的临床表现常较隐匿，待临床作出诊断时，其往往已处于不可逆阶段，因此，糖尿病患者自身也应重视DNP的筛查，随访时也应该定期进行DNP筛查。

关于why：DNP是糖尿病足（DFU）发生最关键的病因和诱因。触目惊心的是，DFU患者的5年生存率为30%，70%需要下肢截肢。而无论是轻微截肢（脚踝以下）还是严重截肢（脚踝以上），10%的糖尿病患者甚至在首次诊断DFU后1年内死亡[6,7]。

DNP的治疗：如何做的更好？

Dinesh Selvarajah

谢菲尔德大学

DNP早期可能无症状，增加了早诊早治的难度。就DNP筛查而言，2015年，研究发现一种简单、快速、客观的方式能筛查出DSPN——SUDOSCAN，敏感性高达87.5%[8]。无独有偶，另外一项手持便携筛查工具——DNP Check也能筛查DNP[9]。当着两者联合使用时，DNP筛查的敏感性可达93.2%，特异性为52.8%[10]。

就DNP治疗而言，OCEANIC研究 ——一项旨在探索多因素风险干预措施改善DNP效果的随机、对照临床研究，结果显示DNP患者疼痛缓解超过50%[11]。2022年，Lancet发表了一项多中心、随机、双盲、交叉临床研究——OPTION-DM研究，结果显示阿米替林加普瑞巴林（A-P），普瑞巴林加阿米替林（P-A），度洛西汀加普瑞巴林（D-P）途径和单一治疗有相似的镇痛效果，但联合治疗的耐受性良好，并能改善疼痛控制欠佳的患者的疼痛缓解[12]。

尽管DNP的病理机制尚未完全理解，氧化应激是比较明确的机制之一。抗氧化应激药物，如α-硫辛酸，是国内外推荐使用的“治本”良药。镇痛药在DNP治疗中的重要性也不言而喻。目前指南推荐的一线药物包括三环类抗抑郁药（TCA），5-羟色胺抑制剂、去甲肾上腺素重摄取抑制剂（SNRIs），抗癫痫药；二线用药可选阿片类药物。此外，外用贴剂也可用于缓解疼痛。

DNP治疗效果个体差异很大，若患者接受了大剂量联合药物治疗，疼痛的改善依旧不理想，或是无法耐受药物不良反应的患者，可以尝试非药物治疗。常见的非药物干预措施包括健康行为干预、神经刺激疗法、针灸等。

结语

DNP是糖尿病常见并发症，起病隐匿，不易治疗。无论是发病机制、筛查手段，还是治疗措施，都需要大量、深入、多中心的研究进行探索，以改善DNP患者的结局。

参考文献：略

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