编者按:第59届欧洲糖尿病研究协会（EASD 2023）大会于10月2日~6日在德国汉堡举行，Claude Bernard奖是EASD大会最具有份量的奖项，被颁发给在糖尿病和代谢性疾病领域做出突出贡献的人士。今年的奖项颁发给了瑞典的Åke Lernmark教授，他长期从事自身免疫性1型糖尿病（T1DM）的遗传和环境病因学研究。在此次EASD大会上，Åke Lernmark有两项关于自身免疫抗体谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）在2型糖尿病（T2DM）中作用的研究发布。《国际糖尿病》特别邀请了来自中国人民解放军总医院母义明教授对这一主题的内容进行精彩点评。
成人T2DM患者GADA水平与糖尿病治疗、血糖控制和合并症相关[1]
研究目的
成人T2DM的胰岛自身抗体与不同的临床特征相关，包括较低的肥胖和早期需要要胰岛素治疗。GADA 是胰岛β细胞的特异性抗体，在T1DM发病前期和发病时多为阳性，而在正常人群及T2DM患者中多为阴性。该研究评估了Look AHEAD（糖尿病健康行动）试验中GADA（最常见的胰岛自身抗体）与基线临床特征之间的相关性。研究方法
Look AHEAD研究是一项在美国16个研究中心进行的大型强化生活方式干预的RCT研究，为期4年，共纳入4503例BMI≥25 kg/m²的成人T2DM患者，年龄45~76岁，平均病程5年，平均糖化血红蛋白（HbA1c）7.3%，其中74%患者使用口服降糖药治疗，19%患者使用胰岛素治疗。在有样本并同意使用这些样本的所有受试者（在随机队列中占87%）中，基线时通过放射配体结合分析法测定了GADA。GADA水平分为阴性（GADA-）、低水平（GADA 35~199 U/mL，GADA+）和高水平（GADA≥200 U/mL，GADA++）。该研究使用Fisher精确检验或Kruskal-Wallis检验比较了不同GADA分类的基线临床特征。研究结果
共纳入4492例患者，中位年龄59岁，糖尿病病程5年。216例（4.8%）患者GADA阳性（≥35 U/mL），其中131例（2.9%）患者GADA+，85例（1.9%）患者GADA++ 。GADA水平与T2DM患者糖尿病治疗、血糖控制和合并症相关（表1）。GADA-组中位HbA1c为7.0%，GADA+组为7.1%，GADA++组为7.4%（P=0.004）。
15%的GADA-、25%的GADA+和40%的GADA++患者使用了胰岛素（P<0.001）。磺酰脲类药物在GADA-、GADA+和GADA++患者中的使用率分别为46%、41%和28%（P=0.005）。
12%的GADA-、14%的GADA+和29%的GADA++患者有甲状腺功能减退史（P<0.001）。2%的GADA-、2%的GADA+和7%的GADA++患者有甲状腺功能亢进病史（P=0.006）。与GADA-（13%）和GADA++（14%）相比，GADA+患者（5%）发生神经病变的人数较少。
GADA水平与年龄、性别、人种/民族、糖尿病病程、体重指数（BMI）、腰围或除神经病变以外的糖尿病并发症无关。
研究结论
该人群中有相当一部分超重/肥胖的成人T2DM患者为GADA阳性，其中1.9%的患者GADA水平非常高。高GADA水平与表型差异性强相关，表型差异包括较高的HbA1c、使用胰岛素治疗、较少使用磺脲类药物治疗和甲状腺疾病史。与之前的研究不同，GADA与BMI不相关，该研究的发现凸显了GADA阳性T2DM人群的异质性，需要进一步研究GADA阳性的临床意义。
T2DM患者的GADA可预测长期血糖控制，但不能预测并发症[2]
研究目的
胰岛自身抗体存在于临床诊断为T2DM的少数成人中，可能导致了T2DM表型的异质性。很少有研究探讨胰岛自身抗体阳性与糖尿病远期结局之间的关系。该研究在Look AHEAD（糖尿病健康行动）研究中评估了GADA与HbA1c和糖尿病并发症的纵向指标之间的相关性。
研究方法
对Look AHEAD队列中80%的受试者通过放射配体结合分析法测定其GADA水平，并将其分为阴性（GADA-）、低水平（GADA 35~199 U/mL，GADA+）和高水平（GADA≥200 U/mL，GADA++）组。从研究第4年开始，每年测定HbA1c，然后每隔一年测定一次。糖尿病并发症终点结局包括Look AHEAD主要心血管结局（经裁定的下心肌梗死、卒中、住院心绞痛或心血管疾病死亡）、新发估算肾小球滤过率（eGFR）<45 ml/（min·1.73 m²）、新发终末期肾脏病（ESKD）和全因死亡率。该研究使用校正了年龄、性别、人种/民族、日历时间和研究分组的线性混合效应回归分析了GADA类别和纵向HbA1c之间的关联，使用具有相同协变量的Cox比例风险模型分析了GADA分类和糖尿病结局之间的关联。
研究结果
共纳入4492例受试者，中位年龄59岁，糖尿病病程5年。GADA+组131例（2.9%），GADA++组85例（1.9%）。HbA1c的中位随访时间为16年，糖尿病结局的中位随访时间为17年。在GADA-、GADA+和GADA++组中，建模的平均HbA1c分别为7.24%、7.49%和7.67%（P<0.001）。在两个Look AHEAD研究组中，随访期间GADA阳性受试者的HbA1c均高于GADA阴性受试者（下图）。GADA阳性与糖尿病患者复合心血管结局（HR=0.72, 95%CI：0.37~1.39）、新发eGFR<45 ml/（min·1.73 m²）（HR=1.00，95%CI：0.72~1.40）、新发ESKD（HR=1.62，95%CI：0.94~2.79）或死亡（HR=0.95, 95%CI：0.70 ~ 1.28）无显著相关性。
图1. 在两个Look AHEAD研究组中，随访期间GADA阴性/阳性受试者的HbA1c的变化
研究结论
在临床诊断为T2DM和超重/肥胖的成人中，GADA阳性预示着16年后更差的血糖控制，但对心血管或肾脏并发症或死亡率无显著影响。其他因素可能介导了GADA水平与结局之间的关联。未来需要详细描述胰岛自身免疫的特征，以解开其与糖尿病进展和结局之间的复杂关系。
专家点评
母义明教授
中国人民解放军总医院
糖尿病主要依据其病因学的不同而进行分型，最常见的是T1DM和T2DM。T1DM是与自身免疫有关的代谢性疾病，在其发生、发展及治疗过程中存在着各种免疫功能改变。测定糖尿病自身抗体[胰岛细胞抗体（ICA）、胰岛素自身抗体（IAA）、GADA等]有助于对糖尿病进行临床分型、指导临床用药并对将来预后判断提供参考依据。GADA是胰岛β细胞的特异性抗体，在T1DM发病前期和发病时多为阳性，而在正常人群及T2DM患者中多为阴性，故常用于T1DM和T2DM的鉴别诊断和预测。与其它自身抗体相比，GADA 具有出现最早、持续时间最长、不易消失、敏感性和特异性较高的特点，在糖尿病的分型、病情发展预测、指导临床治疗方面具有重要价值。T2DM患者的GADA和（或）ICA、IAA阳性结果应考虑自身免疫性糖尿病（LADA）可能，定期检查谷氨酸脱羧酶（GAD）、ICA、IAA以及C肽水平有助于及早诊断LADA，发现胰岛功能损害。LADA是一种缓慢进展的成人自身免疫性糖尿病，因同时具有T1DM和T2DM的疾病特征，故又被称为1.5型糖尿病。《LADA诊疗中国专家共识（2021版）》[3]认为LADA临床表型虽与T2DM重叠，但病理机制与T1DM相似，均为胰岛自身免疫。鉴于病因在糖尿病分型中的特别重要性，以及临床特征具有较大异质性，中国版共识建议以病因发病学依据，将LADA归类为自身免疫T1DM的缓慢进展亚型。LADA是我国成人自身免疫糖尿病中最常见的类型，GADA被认为是胰岛素缺乏最敏感标志物，是LADA主要的自身抗体。中国LADA在初诊表型T2DM患者中，仅用GADA单一抗体筛查其患病率为5.9%[3]，联合GADA、蛋白酪氨酸磷酸酶自身抗体（IA-2A）、锌转运体8自身抗体（ZnT8A）等多抗体筛查患病率为8.6%，推测我国LADA患病人口超过1000万。所有新诊断T2DM患者均应筛查GADA，必要时联合多抗体筛查，有条件的医疗机构进一步筛查胰岛自身免疫性T细胞。LADA患者的治疗策略应根据C肽水平、GADA滴度和合并心肾并发症选择适宜的药物，高GADA滴度患者尽早启用胰岛素治疗。
此次公布的两项研究，都是从Look AHEAD研究的队列中探讨GADA水平与T2DM人群的异质性及进展的相关性。高GADA水平与T2DM患者表型差异性强相关，表型差异包括较高的HbA1c、使用胰岛素治疗、较少使用磺脲类药物治疗和甲状腺疾病史。自身免疫性糖尿病患者的胰岛功能衰竭的异质性大，治疗需个体化。而GADA滴度是预测LADA患者胰岛衰竭的重要生物标记物。
糖尿病作为整体并非单一病因的疾病，包含多种病因和病理的、高度异质性的临床综合征群体。若考虑生物标记物、基因型或遗传风险等因素，糖尿病还应进一步细分为不同亚型，而新的分型可能促使糖尿病治疗迈向个性化医疗时代。
参考文献：
1.Maruthur MM,et al. Clinical features associated with glutamic acid decarboxylase autoantibodies (GADA) in adults with type 2 diabetes.Presented at ESAD 2023,SO#443.
2.Pilla SJ,et al.Glutamic acid decarboxylase autoantibodies (GADA) in type 2 diabetes predict long-term glycaemic control but not complications.Presented at ESAD 2023,SO#444.
3.LADA诊疗中国专家共识（2021版)
京公网安备 11010502033361号
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