编者按：糖尿病作为整体并非单一病因的疾病，包含多种病因和病理的、高度异质性的临床综合征群体。若考虑生物标记物、基因型或遗传风险等因素，糖尿病还应进一步细分为不同亚型，而新的分型可能促使糖尿病治疗迈向个性化医疗时代。随着研究的不断深入，糖尿病的精准分型也在不断突破，学界里已经提出不同的分型标准，在对抗糖尿病的道路上又前进了一大步。不同分型在指导T2DM强化降糖治疗中的价值如何？且看近期发表于Diabetes Care的一项研究！

研究背景

为识别T2DM的异质性并完善当前的亚型分层，瑞典Ahlqvist等学者对T2DM进行数据驱动的聚类分析确定了5个亚型：严重自身免疫型糖尿病（SAD）、严重胰岛素不足型糖尿病（SIDD）、严重胰岛素抵抗型糖尿病（SIRD）、轻度肥胖相关型糖尿病（MOD）、轻度年龄相关型糖尿病（MARD）。尽管这一数据驱动的分型已经在许多队列研究中得以验证，然而这一分型的临床效用和成本效益仍然存在诸多问题。
同样地，也可根据已经在糖尿病和心血管疾病指南中应用的临床相关风险阈值对T2DM进行分型，而这种基于临床特征估计的风险驱动的聚类分析也可能识别T2DM分型并预测个体结局。当前，欧洲心血管疾病指南中也推荐采用欧洲心血管风险分级评估系统（SCORE）指导T2DM的强化治疗。

那么，究竟是数据驱动的T2DM分型，还是风险驱动的T2DM分型更有利于医疗决策，更有利于改善T2DM个体的结局呢？

研究目的

评估不同T2DM分型对患者的终身健康和医疗成本的影响，并为针对BMI、LDL以及HbA1c的强化治疗提出推荐意见。

研究设计与方法

研究纳入Hoorn糖尿病管理系统（DCS）队列中1998~2019年新诊断的2935例T2DM患者，纳入标准包括：确诊T2DM时年龄≥35岁、诊断后2年内相关临床资料完整、GAD阴性、不同分型中涉及的数据完整。
在Ahlqvist等学者提出的数据驱动分型的基础上，RHAPSODY研究采用C肽代替HOMA并增加了HDL水平对DCS队列的T2DM患者分为5个亚型，分别为RHAP-SIDD、RHAP-SIRD、RHAP-MOD、轻度糖尿病（RHAP-MD）、高密度脂蛋白轻度糖尿病（RHAP-MDH）；同时，研究者对HbA1c和SCORE得分进行组合，采用预先设定的阈值（依据美国糖尿病协会的血糖控制目标和欧洲关于心血管风险管理的建议）对DCS队列的T2DM患者进行分型（表1）。

研究者模拟了2种分型下各亚组的质量调整生命年（QALYs）和预期终身并发症成本，并计算常规治疗和强化治疗的QALYs获益以及对应的成本。研究中，成本低于100 000美元/QALY认为具有成本效益。

研究结果

在常规治疗下，RHAPSODY数据驱动亚组的预后为7.9~12.6个QALYs。风险驱动亚组的预后范围为6.8~12.0 QALYs。与同类T2DM相比，高危亚组患者的治疗成本可能分别高出22.0%和25.3%，并且对于数据驱动和风险驱动的亚组仍然具有成本效益。除HbA1c外，靶向BMI和LDL可能使获得的QALYs增加10倍。

1 基线特征

数据驱动亚型和风险驱动亚型的基线特征存在显著差异，特别是相比其他亚型，RHAP-SIRD、RHAP-MDH、H1S2、H2S2亚型平均年龄更大。

2 常规治疗模式下不同亚型的预期成本和结局

平均而言，DCS队列中T2DM患者的质量调整生命年（QALYs）为10.57，相关并发症治疗成本为165000美元。两种分型方法均显示，不同亚型T2DM的QALYs及并发症成本存在显著差异（图1）。在数据驱动的T2DM分型中，正如预期的那样，年龄较大的亚型结果最差——RHAP-SIRD亚型的QALYs和并发症成本最低（7.90；125000美元），其糖尿病相关的大血管并发症发生风险最高，这解释了为什么这一亚型的QALYs最低。在风险驱动的T2DM分型中，H2S2（HbA1c≥7%，SCORE≥5%）亚型QALYs和并发症成本最低（6.83；114000美元），其糖尿病相关并发症发生风险最高，但即使在高并发症发生风险的情况下，由于预期寿命较低，相应的糖尿病相关并发症成本也较低。
在调整性别和年龄后，DCS队列里中一例标准化的62岁男性和63岁女性T2DM患者的QALYs分别为9.98、11.12，并发症费用分别为154 000、176 000美元。在数据驱动的分型中，RHAP-MOD男性患者的QALYs最低（10.02）、RHAP-SIDD女性患者的QALYs最低（10.88）。而在风险驱动的分型中，H2S2男性患者的QALYs最低（8.73），H2S2女性患者的QALYs最低（10.22）。

3 达标治疗策略下，不同亚型的强化治疗及成本

达标治疗策略可使HbA1c平均降低0.2%或2.5 mmol/mol（2.7%），LDL平均降低0.5 mmol/L（14.7%），BMI平均降低5.0 kg/m²（15.0%）。若不进行亚型分组，HbA1c达标治疗每年可能额外花费169美元，LDL和BMI达标每年可能额外花费1499美元。在这种情况下，达标治疗策略仍然具有成本效益。
在数据驱动的T2DM分型中，RHAP-SIDD亚型可从针对HbA1c的强化治疗中获得最大的QALYs收益（提高0.019），每年的成本为368美元，也就是较T2DM人群的平均成本高出199美元，依然具有成本效益。相比仅关注HbA1c达标，HbA1c、BMI和LDL共同达标可实现10倍的QALYs获益，成本也相应地升高，具体而言，RHAP-MD亚型QALYs提高0.044，成本为799美元/(人年）；RHAP-MOD亚型QALYs提高0.112，成本为1973美元/(人年）；对于高危亚型（RHAP-SIDD、RHAP-SIRD和RHAP-MOD）而言，较未分型时，强化治疗的年成本升高30.7%，但依然具有成本效益（表3）。
在风险驱动的T2DM分型中，H2S1、H2S2亚型可从针对HbA1c的强化治疗中获得最大的QALYs收益（H2S1提高为0.017，H2S2提高0.012），每年的成本可能分别为323美元和270美元，仍然具有成本效益。相比仅关注HbA1c达标，HbA1c、BMI和LDL共同达标可实现10倍以上的QALYs获益，成本也相应地升高。H2S2亚型QALYs提高0.114，成本为2578美元。平均而言，对于高危亚型（H2S1、H1S2和H2S2）而言，较未分型时，强化治疗的年成本升高31.2%，但依然具有成本效益（表3）。

研究结论

风险驱动的分型能够更好地区分T2DM个体的预后情况。这两种分型都支持强化治疗，相较而言，风险驱动的亚型更有可能识别出可能从强化治疗中获益的个体。无论如何分型，LDL和BMI达标能够带来更显著的健康获益。对于高危亚型，在保持成本效益的同时，可以将高于平均水平的资源用于达标治疗，年最高成本的差异表明识别和治疗高危人群具有巨大的经济激励。

结语

数据驱动的T2DM分型已受到广泛关注，然而，其对于糖尿病治疗策略选择的指导价值尚不明确。相比更简单的风险驱动的T2DM分型，数据驱动的T2DM分型能够更好的对T2DM个体进行分型，其所属亚型能否为期强化治疗提供更具成本效益的信息？此项发表于Diabetes Care的最新研究给出了结果——风险驱动的T2DM分型更容易区分出健康结局，其高风险亚组的治疗成本获益及健康寿命年可升高22.0%、25.3%。不管是数据驱动，还是风险驱动的T2DM亚型都能具有成本效益，未来还待更深入的研究比较2种分型在提高治疗效果、改善T2DM人群的健康福祉中的价值，进而对T2DM分型达成共识，更广泛地指导临床实践。

参考文献：Diabetes Care 2023;46(7):1395–1403.https://doi.org/10.2337/dc22-2170

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