编者按：
糖尿病周围神经病变（DPN）一旦确诊，往往已错过最佳干预时机——如何推动防治关口前移，是全球糖尿病领域最具挑战性的难题之一。近十年的研究发现，通过新型简易筛查工具（ACT）进行快速筛查，结合角膜共聚焦显微镜（CCM）可实现早期识别，从而助力DPN的早期诊断与治疗。
一、看见“灰姑娘”：
DPN的早期筛查与诊断
“正如医生们对消耗性疾病的描述，起初它很容易治愈但难以诊断；一段时间后，除非在一开始就被诊断和治疗，否则它会变得容易诊断但难以治愈。”
——尼可罗·马基雅维利《君主论》
DPN的诊断与治疗长期受到忽视，数据显示约80%的DPN病例未能被及时识别。这种忽视带来了严重后果：患者往往在疾病已进展至晚期时才被确诊，不仅承受着显著的痛苦，更面临着足部溃疡与截肢风险的大幅升高。目前，DPN的诊断主要依赖症状的出现，然而当患者表现出明显的症状与体征时，神经损伤往往已持续长达20年之久。这种“症状驱动”的诊断模式，导致最佳治疗时机被延误，使得神经病变常常进展至不可逆转的阶段。
新型简易筛查工具（ACT）
为解决这一困境，研究者提出了新型简易筛查工具（ACT），分为患者自评版本、医生版（图1、2），并在卡塔尔、印度、菲律宾、泰国、巴西、厄瓜多尔等多个国家进行了验证。密歇根神经病变筛查量表（MNSI）作为DPN筛查的金标准，其评估过程约需8分钟。以MNSI为参考标准时，ACT表现出较高的可重复性，组内相关系数（ICC）为0.85；具有更高的一致性，Cohen'skappa系数（κ）为0.83，高于MNSI的0.64。并且，ACT只需要2分钟自评、20秒评估，就能实现DPN的早期筛查[1]。
图2. 新型简易筛查工具（ACT）——医生版
角膜共聚焦显微镜（CCM）
早在2001年，就有学者提出了一个在当时被视为“疯狂”的想法：通过观察角膜神经纤维的变化来评估全身神经病变。尽管这一想法挑战了传统观念，但随后的研究证实了其可行性，角膜共聚焦显微镜（CCM）因此成为糖尿病患者神经纤维损伤与修复的无创替代评估方法。
CCM如同无创监测神经纤维损伤的“眼睛”，能够高分辨率地观察角膜神经纤维的形态和密度。角膜神经纤维密度（CNFD）、分支密度（CNBD）和长度（CNFL）等参数与DPN的严重程度密切相关，可作为评估外周神经损伤和修复的替代指标[2]。一项涵盖38项研究、约4000名参与者的系统综述与荟萃分析证实，CCM能准确区分对照组与DPN患者（P<0.00001）；此外，CCM不仅可用于诊断已明确的DPN，还能检测亚临床神经病变，从而为早期干预提供可能[3]。
更进一步研究发现，角膜神经纤维在下方涡状区的丢失程度与疼痛性DPN密切相关：CCM参数如CNFD（曲线下面积0.78，P<0.0001）、CNBD（0.75，P<0.0001）和CNFL（0.74，P<0.0001）均可作为疼痛性DPN的预测指标[4,5]。此外，CCM还被用于诊断糖尿病心脏自主神经病变（CAN）：CNFL诊断CAN的AUC为0.87，敏感性84%，特异性75%，优于传统的心率变异性分析[6]。
人工智能辅助DPN分类
为进一步提高CCM的诊断效能，研究者将人工智能技术应用于DPN的分类。研究采用了逻辑基于模糊推理和深度学习等方法，开发了快速自动化分类系统。结果显示，该系统区分对照组和DPN患者的AUC为1.0，敏感性100%，特异性95%；区分DPN前期和DPN患者的AUC为0.95，敏感性92%，特异性80%[7]。除角膜神经外，视网膜神经纤维层、视神经和眼外肌等结构的变化也可能与DPN相关，这获奖促进“神经眼科学”（Neuro-Oculomics）的发展。
二、拯救“灰姑娘”：DPN的治疗
我们是否只能诊断糖尿病周围神经病变并对患者表示同情？
——Lancet 1991
痛性DPN的药物治疗
目前，痛性DPN的药物治疗主要针对不同的病理生理机制，包括：（1）影响外周敏化的药物，如辣椒素、局部麻醉剂、NSAIDs/COX-2抑制剂；（2）影响下行调节的药物，如5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、三环类抗抑郁药（TCAs）、曲马多、阿片类药物；（3）影响中枢敏化的药物：α2δ配体、TCAs、曲马多、阿片类药物（图3）。
图3. 痛性DPN的药物治疗
OPTION-DM研究比较了阿米替林联合普瑞巴林、普瑞巴林联合阿米替林以及度洛西汀联合普瑞巴林治疗疼痛性DPN的效果。结果显示，单药治疗（阿米替林75mg、度洛西汀120mg、普瑞巴林600mg）的50%疼痛缓解率分别为49%、52%和50%，而联合治疗仅比单药治疗提高约5%的缓解率[7]。这提示联合治疗的增量获益有限，应重视个体化治疗策略。
研究发现，1型糖尿病患者接受胰肾联合移植后，角膜神经纤维密度和长度显著增加，同时神经传导速度和症状也得到改善[10]。这表明长期血糖正常化可能促进神经再生，为DPN的治疗提供了理论基础。
生活方式干预在DPN管理中具有重要作用。研究表明，每周至少3次、每次30分钟的步行可改善角膜神经纤维参数。相反，体力活动不足与角膜神经纤维丢失显著相关(ΔCNFL=-3.2 mm/mm2，P<0.01)。此外，与体重增加相关的降糖药物也可能对神经纤维产生负面影响[15]。
结语
ACT和CCM为DPN的早期筛查和诊断提供了简便、有效且无创的工具。生活方式干预、血糖管理、镇痛药物、其他药物（如钠离子通道抑制剂、Omega-3脂肪酸、非诺贝特等）都能在一定程度上改善DPN。然而，DPN的修正治疗仍面临挑战，需要更多的基础和临床研究来探索更有效的治疗手段。
参考文献：
1.Gad et al J Peripher Nerv Syst. 2024; 29: 28-37.
2.Malik et al. Diabetologia 2003; 46: 683-688.
3.Gad et al J Diabetes Investig. 2021 Aug 5.
4.Kalteniece et al. Sci Rep 2018; 8: 3283
5.Kalteniece et al Eur J N 2022; 29: 286-294
6.Azmi S et al. DRCP 2025; 224: 112172.
7.Salahouddin et al Diabetes Care 2021; 44: e151-153
8.Tesfaye et al Lancet 2022; 400: 680-690
9.Sleczkowska et al Int J Mol Sci 2022; 23: 7190-7206
10.Azmi et al Diabetologia 2019; 62: 1478-87
11.McGuire et al NEJM 2025; 392: 2001-12
12.Wu et al DRCP 2025; 222: 112083
13.Ponirakis et al J Diab Invest 2022; 13: 1551-1559
14.Adhikari et al JPNS 2025; 30: e70011?
15.Ponirakis et al 2022 Jun 2. doi: 10.1111/jdi.13864 2 comments
糖尿病周围神经病变（DPN）一旦确诊，往往已错过最佳干预时机——如何推动防治关口前移，是全球糖尿病领域最具挑战性的难题之一。近十年的研究发现，通过新型简易筛查工具（ACT）进行快速筛查，结合角膜共聚焦显微镜（CCM）可实现早期识别，从而助力DPN的早期诊断与治疗。
一、看见“灰姑娘”：
DPN的早期筛查与诊断
“正如医生们对消耗性疾病的描述，起初它很容易治愈但难以诊断；一段时间后，除非在一开始就被诊断和治疗，否则它会变得容易诊断但难以治愈。”
——尼可罗·马基雅维利《君主论》
DPN的诊断与治疗长期受到忽视，数据显示约80%的DPN病例未能被及时识别。这种忽视带来了严重后果：患者往往在疾病已进展至晚期时才被确诊，不仅承受着显著的痛苦，更面临着足部溃疡与截肢风险的大幅升高。目前，DPN的诊断主要依赖症状的出现，然而当患者表现出明显的症状与体征时，神经损伤往往已持续长达20年之久。这种“症状驱动”的诊断模式，导致最佳治疗时机被延误，使得神经病变常常进展至不可逆转的阶段。
新型简易筛查工具（ACT）
为解决这一困境，研究者提出了新型简易筛查工具（ACT），分为患者自评版本、医生版（图1、2），并在卡塔尔、印度、菲律宾、泰国、巴西、厄瓜多尔等多个国家进行了验证。密歇根神经病变筛查量表（MNSI）作为DPN筛查的金标准，其评估过程约需8分钟。以MNSI为参考标准时，ACT表现出较高的可重复性，组内相关系数（ICC）为0.85；具有更高的一致性，Cohen'skappa系数（κ）为0.83，高于MNSI的0.64。并且，ACT只需要2分钟自评、20秒评估，就能实现DPN的早期筛查[1]。
图2. 新型简易筛查工具（ACT）——医生版
角膜共聚焦显微镜（CCM）
早在2001年，就有学者提出了一个在当时被视为“疯狂”的想法：通过观察角膜神经纤维的变化来评估全身神经病变。尽管这一想法挑战了传统观念，但随后的研究证实了其可行性，角膜共聚焦显微镜（CCM）因此成为糖尿病患者神经纤维损伤与修复的无创替代评估方法。
CCM如同无创监测神经纤维损伤的“眼睛”，能够高分辨率地观察角膜神经纤维的形态和密度。角膜神经纤维密度（CNFD）、分支密度（CNBD）和长度（CNFL）等参数与DPN的严重程度密切相关，可作为评估外周神经损伤和修复的替代指标[2]。一项涵盖38项研究、约4000名参与者的系统综述与荟萃分析证实，CCM能准确区分对照组与DPN患者（P<0.00001）；此外，CCM不仅可用于诊断已明确的DPN，还能检测亚临床神经病变，从而为早期干预提供可能[3]。
更进一步研究发现，角膜神经纤维在下方涡状区的丢失程度与疼痛性DPN密切相关：CCM参数如CNFD（曲线下面积0.78，P<0.0001）、CNBD（0.75，P<0.0001）和CNFL（0.74，P<0.0001）均可作为疼痛性DPN的预测指标[4,5]。此外，CCM还被用于诊断糖尿病心脏自主神经病变（CAN）：CNFL诊断CAN的AUC为0.87，敏感性84%，特异性75%，优于传统的心率变异性分析[6]。
人工智能辅助DPN分类
为进一步提高CCM的诊断效能，研究者将人工智能技术应用于DPN的分类。研究采用了逻辑基于模糊推理和深度学习等方法，开发了快速自动化分类系统。结果显示，该系统区分对照组和DPN患者的AUC为1.0，敏感性100%，特异性95%；区分DPN前期和DPN患者的AUC为0.95，敏感性92%，特异性80%[7]。除角膜神经外，视网膜神经纤维层、视神经和眼外肌等结构的变化也可能与DPN相关，这获奖促进“神经眼科学”（Neuro-Oculomics）的发展。
二、拯救“灰姑娘”：DPN的治疗
我们是否只能诊断糖尿病周围神经病变并对患者表示同情？
——Lancet 1991
痛性DPN的药物治疗
目前，痛性DPN的药物治疗主要针对不同的病理生理机制，包括：（1）影响外周敏化的药物，如辣椒素、局部麻醉剂、NSAIDs/COX-2抑制剂；（2）影响下行调节的药物，如5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、三环类抗抑郁药（TCAs）、曲马多、阿片类药物；（3）影响中枢敏化的药物：α2δ配体、TCAs、曲马多、阿片类药物（图3）。
图3. 痛性DPN的药物治疗
OPTION-DM研究比较了阿米替林联合普瑞巴林、普瑞巴林联合阿米替林以及度洛西汀联合普瑞巴林治疗疼痛性DPN的效果。结果显示，单药治疗（阿米替林75mg、度洛西汀120mg、普瑞巴林600mg）的50%疼痛缓解率分别为49%、52%和50%，而联合治疗仅比单药治疗提高约5%的缓解率[7]。这提示联合治疗的增量获益有限，应重视个体化治疗策略。
此外，51%的疼痛性DPN患者存在NaV1.7和NaV1.9的基因变异，提示这些通道可能成为治疗靶点[9]。新型选择性NaV1.8抑制剂如Suzetrigine(VX-548)在临床试验中显示出良好的镇痛效果，且副作用较传统药物减少。该药物已于2025年1月获得FDA批准用于急性疼痛治疗，为疼痛性DPN的治疗提供了新选择。其他可能具有神经保护作用的药物：血管紧张素转化酶抑制剂（ACEi）、Omega-3脂肪酸、非诺贝特。
研究发现，1型糖尿病患者接受胰肾联合移植后，角膜神经纤维密度和长度显著增加，同时神经传导速度和症状也得到改善[10]。这表明长期血糖正常化可能促进神经再生，为DPN的治疗提供了理论基础。
多项研究表明，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）与钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）在糖尿病周围神经病变中均展现出超越降糖的神经保护潜力：GLP-1RA可改善神经病变指标并降低肢体缺血、截肢等不良事件风险，SGLT-2i则可独立于血糖控制之外改善角膜神经纤维参数，提示两者均有望成为DPN治疗的新方向[11~14]。
生活方式干预在DPN管理中具有重要作用。研究表明，每周至少3次、每次30分钟的步行可改善角膜神经纤维参数。相反，体力活动不足与角膜神经纤维丢失显著相关(ΔCNFL=-3.2 mm/mm2，P<0.01)。此外，与体重增加相关的降糖药物也可能对神经纤维产生负面影响[15]。
结语
ACT和CCM为DPN的早期筛查和诊断提供了简便、有效且无创的工具。生活方式干预、血糖管理、镇痛药物、其他药物（如钠离子通道抑制剂、Omega-3脂肪酸、非诺贝特等）都能在一定程度上改善DPN。然而，DPN的修正治疗仍面临挑战，需要更多的基础和临床研究来探索更有效的治疗手段。
参考文献：
1.Gad et al J Peripher Nerv Syst. 2024; 29: 28-37.
2.Malik et al. Diabetologia 2003; 46: 683-688.
3.Gad et al J Diabetes Investig. 2021 Aug 5.
4.Kalteniece et al. Sci Rep 2018; 8: 3283
5.Kalteniece et al Eur J N 2022; 29: 286-294
6.Azmi S et al. DRCP 2025; 224: 112172.
7.Salahouddin et al Diabetes Care 2021; 44: e151-153
8.Tesfaye et al Lancet 2022; 400: 680-690
9.Sleczkowska et al Int J Mol Sci 2022; 23: 7190-7206
10.Azmi et al Diabetologia 2019; 62: 1478-87
11.McGuire et al NEJM 2025; 392: 2001-12
12.Wu et al DRCP 2025; 222: 112083
13.Ponirakis et al J Diab Invest 2022; 13: 1551-1559
14.Adhikari et al JPNS 2025; 30: e70011?
15.Ponirakis et al 2022 Jun 2. doi: 10.1111/jdi.13864 2 comments
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