编者按：
过去二十年，维生素D与2型糖尿病（T2DM）之间的关系始终充满争议。观察性研究不断提示低维生素D水平与糖尿病风险升高有关，但大型随机对照试验却始终未能持续证明“补充维生素D可以有效预防糖尿病”。近期一项发表在JAMA Network Open杂志的针对糖尿病前期成人的基因关联研究表明[1]，每日补充4000 IU维生素D带来的糖尿病风险降低效应，仅见于携带ApaI基因AC和CC等位基因的受试者。该结果提示，通过ApaI基因型检测，或可筛选出能从高剂量维生素D3干预中获益、降低糖尿病发病风险的糖尿病前期人群。
维生素D与糖尿病：为什么大量研究始终得不到一致答案？
过去二十年，大量流行病学与前瞻性队列研究持续提示：血清25-羟维生素D［25(OH)D］水平降低，与肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征及T2DM发生风险升高密切相关。因此，学界长期认为，改善维生素D营养状态可能有助于降低糖尿病发生风险。随着研究深入，人们逐渐认识到，维生素D并非单纯营养素，而是一种具有广泛代谢调控作用的类激素分子。维生素D受体（VDR）广泛表达于胰岛β细胞、骨骼肌、肝脏、脂肪组织及免疫细胞中，提示其可能参与胰岛素分泌、葡萄糖稳态、慢性炎症及能量代谢等多条关键通路。
为验证维生素D是否能够预防T2DM，近年来已有3项针对糖尿病前期人群、以糖尿病进展为核心结局的RCT相继开展。相关个体参与者数据荟萃分析显示，补充维生素D总体上可降低糖尿病前期成人的糖尿病发病风险。然而，真正的争议出现在最具代表性的D2d（Vitamin D and Type 2 Diabetes）研究中。该研究共纳入2423例糖尿病前期成年人，随机给予每日4000 IU维生素D3或安慰剂，中位随访2.5年。结果显示，维生素D组糖尿病发生率为9.39/100人年，而安慰剂组为10.66/100人年，对应风险比（HR）为0.88（95%CI：0.75~1.04），总体风险下降约12%，但未达到统计学显著性[1]。
然而，进一步分析却发现，维生素D3的干预效果与受试者试验期间维持的25(OH)D水平密切相关。相较于25(OH)D维持在20~29 ng/ml的人群，维持在40~49 ng/ml者，糖尿病风险下降约45%；而维持≥50 ng/ml者，风险下降约66%。这一结果随后在个体受试者数据荟萃分析中得到重复验证。此外，维生素D干预效应在人群间存在明显异质性。例如，在BMI＜30 kg/m2人群中，糖尿病风险下降约29%；而BMI≥30 kg/m2人群中，则几乎未观察到显著获益[2]。
这些结果提示，维生素D研究的核心问题，可能并非“维生素D是否有效”，而是“哪些人群能够真正从维生素D干预中获益”。越来越多证据表明，维生素D补充效应可能受到VDR基因遗传变异调控。英国生物银行（UK Biobank）研究显示，在欧洲裔糖尿病前期成人中，基线25(OH)D水平与14年T2DM发生风险呈负相关；其中，携带VDR rs1544410（BsmI）TT基因型者，25(OH)D升高带来的ml风险下降效应显著强于TC或CC基因型携带者，而VDR在胰腺β细胞中的表达，也为其调控胰岛素分泌与血糖稳态提供了生物学基础。
VDR基因型：维生素D是否有效，可能早已写进基因里
该研究对D2d研究进行了进一步遗传学分析，并首次系统评估维生素D受体（VDR）基因多态性与维生素D干预效果之间的关系。研究共纳入2098例具有完整ApaI基因型数据的参与者，平均年龄60.2±9.9岁，其中55.7%为男性。研究重点分析了三个经典VDR位点：ApaI、BsmI和FokI。
结果显示，真正与维生素D反应差异最相关的，是ApaI基因型。在ApaI AC或CC基因型人群中（约占70.5%），维生素D组糖尿病风险比安慰剂组下降19%，HR=0.81（95%CI：0.66~0.99）；而在ApaI AA基因型人群中（约占29.5%），维生素D几乎完全无效，HR=1.02（95%CI：0.72~1.44）。
进一步分析发现，在达到较高25(OH)D水平后，ApaI CC基因型人群获益更加明显。当血清25(OH)D达到40~50 ng/ml时，糖尿病风险HR下降至0.29；当25(OH)D≥50 ng/ml时，HR进一步下降至0.17，意味着风险下降超过80%。而ApaI AC基因型对应HR分别为0.51和0.26。这一结果具有重要的方法学与临床意义，提示既往部分维生素D干预研究之所以未能获得显著阳性结果，可能并非由于维生素D本身缺乏生物学效应，而是由于研究总体中同时包含了“响应者”与“非响应者”人群，从而导致真实获益效应在整体分析中被稀释。
同期评论进一步指出[3]，过去维生素D研究最大的局限，在于默认所有人对维生素D的生物学反应相同。但实际上，不同VDR基因型的人群，其受体功能可能存在明显差异。维生素D是否能够真正发挥作用，不仅取决于是否补充，更取决于维生素D信号通路能否被有效激活。
肥胖为何削弱维生素D干预效应？BMI可能是重要调节因素
除VDR基因型外，BMI与肥胖状态也是近年来维生素D研究中备受关注的重要影响因素。2023年发表于JAMA Network Open的一项研究[2]，纳入VITAL研究中的16 515例受试者，系统评估了BMI对维生素D补充生物学效应的影响。结果显示，随着BMI升高，机体对维生素D补充的生物学反应逐渐减弱。在正常体重人群（BMI＜25 kg/m2）中，补充维生素D后血清25(OH)D水平升高更为显著；而在肥胖人群（BMI≥30 kg/m2）中，25(OH)D升高幅度明显降低。
进一步分析发现，维生素D对炎症、生长因子及代谢相关生物标志物的调节作用，同样呈现BMI依赖性变化。在BMI较低人群中，炎症指标、IGF-1及游离维生素D等指标改善更为明显；而在肥胖人群中，上述效应则显著减弱甚至消失。这些结果提示，肥胖不仅影响维生素D水平本身，还可能削弱其下游生物学效应。
传统观点认为，这一现象主要与维生素D的脂溶性特征有关。由于维生素D易在脂肪组织中蓄积，肥胖状态下其分布容积增加，可能导致循环中可利用维生素D水平下降。然而，随着VDR相关研究不断深入，越来越多证据提示，肥胖对维生素D效应的影响可能并不仅限于药代动力学层面，还可能涉及维生素D信号转导通路的改变。
JoAnn Manson等研究者进一步提出，高BMI人群可能更倾向于携带对维生素D反应较弱的VDR基因型[1]。这一观点为既往多项RCT中“非肥胖人群获益更明显，而肥胖人群干预效果有限”的现象提供了新的解释。换言之，BMI不仅可能影响维生素D在体内的吸收、分布与利用，还可能与遗传背景共同决定维生素D相关代谢保护机制能否被有效激活。
其次，维生素D还可能影响外周组织胰岛素敏感性，包括调节GLUT4表达、PI3K-AKT信号通路以及骨骼肌葡萄糖摄取能力。因此，它不仅可能影响“胰岛素分泌”，也可能同时影响“胰岛素抵抗”。
除此之外，维生素D还具有重要的抗炎作用。现代研究越来越认为，T2DM本质上是一种慢性低度炎症状态，而维生素D可能降低IL-6、TNF-α、CRP等炎症因子，从而减轻代谢炎症。
这些研究共同提示：维生素D并不是简单意义上的“保健品”，而更像一种广泛参与代谢调控的激素样分子。而个体之间在遗传、肥胖、炎症及代谢环境上的巨大差异，也决定了其临床效果不可能完全一致。
结语
针对糖尿病前期成人的该项基因关联研究表明，每日补充4000 IU维生素 D3带来的糖尿病风险降低效应，仅见于携带ApaI基因AC和CC等位基因的受试者。上述结果提示，通过 ApaI 基因型检测，可筛选出能从高剂量维生素D干预中获益、降低糖尿病发病风险的糖尿病前期人群。
参考文献：
1.Dawson-Hughes B, et al. Vitamin D Receptor Polymorphisms and the Effect of Vitamin D Supplementation on Diabetes Risk Among Adults With Prediabetes. JAMA Network Open. 2026
2.Chandler PD, et al. Association of Body Weight With Response to Vitamin D Supplementation. JAMA Network Open. 2023.
3.Holick MF, Shirvani A.. JAMA Netw Open. 2026 Apr 1;9(4):e267315. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2026.7315. PMID: 42024388.
4.Fuentes-Barría H,et al. Int J Mol Sci. 2025 Feb 27;26(5):2153. doi: 10.3390/ijms26052153. PMID: 40076782; PMCID: PMC11900948. 2 comments
过去二十年，维生素D与2型糖尿病（T2DM）之间的关系始终充满争议。观察性研究不断提示低维生素D水平与糖尿病风险升高有关，但大型随机对照试验却始终未能持续证明“补充维生素D可以有效预防糖尿病”。近期一项发表在JAMA Network Open杂志的针对糖尿病前期成人的基因关联研究表明[1]，每日补充4000 IU维生素D带来的糖尿病风险降低效应，仅见于携带ApaI基因AC和CC等位基因的受试者。该结果提示，通过ApaI基因型检测，或可筛选出能从高剂量维生素D3干预中获益、降低糖尿病发病风险的糖尿病前期人群。
维生素D与糖尿病：为什么大量研究始终得不到一致答案？
过去二十年，大量流行病学与前瞻性队列研究持续提示：血清25-羟维生素D［25(OH)D］水平降低，与肥胖、胰岛素抵抗、代谢综合征及T2DM发生风险升高密切相关。因此，学界长期认为，改善维生素D营养状态可能有助于降低糖尿病发生风险。随着研究深入，人们逐渐认识到，维生素D并非单纯营养素，而是一种具有广泛代谢调控作用的类激素分子。维生素D受体（VDR）广泛表达于胰岛β细胞、骨骼肌、肝脏、脂肪组织及免疫细胞中，提示其可能参与胰岛素分泌、葡萄糖稳态、慢性炎症及能量代谢等多条关键通路。
为验证维生素D是否能够预防T2DM，近年来已有3项针对糖尿病前期人群、以糖尿病进展为核心结局的RCT相继开展。相关个体参与者数据荟萃分析显示，补充维生素D总体上可降低糖尿病前期成人的糖尿病发病风险。然而，真正的争议出现在最具代表性的D2d（Vitamin D and Type 2 Diabetes）研究中。该研究共纳入2423例糖尿病前期成年人，随机给予每日4000 IU维生素D3或安慰剂，中位随访2.5年。结果显示，维生素D组糖尿病发生率为9.39/100人年，而安慰剂组为10.66/100人年，对应风险比（HR）为0.88（95%CI：0.75~1.04），总体风险下降约12%，但未达到统计学显著性[1]。
然而，进一步分析却发现，维生素D3的干预效果与受试者试验期间维持的25(OH)D水平密切相关。相较于25(OH)D维持在20~29 ng/ml的人群，维持在40~49 ng/ml者，糖尿病风险下降约45%；而维持≥50 ng/ml者，风险下降约66%。这一结果随后在个体受试者数据荟萃分析中得到重复验证。此外，维生素D干预效应在人群间存在明显异质性。例如，在BMI＜30 kg/m2人群中，糖尿病风险下降约29%；而BMI≥30 kg/m2人群中，则几乎未观察到显著获益[2]。
这些结果提示，维生素D研究的核心问题，可能并非“维生素D是否有效”，而是“哪些人群能够真正从维生素D干预中获益”。越来越多证据表明，维生素D补充效应可能受到VDR基因遗传变异调控。英国生物银行（UK Biobank）研究显示，在欧洲裔糖尿病前期成人中，基线25(OH)D水平与14年T2DM发生风险呈负相关；其中，携带VDR rs1544410（BsmI）TT基因型者，25(OH)D升高带来的ml风险下降效应显著强于TC或CC基因型携带者，而VDR在胰腺β细胞中的表达，也为其调控胰岛素分泌与血糖稳态提供了生物学基础。
VDR基因型：维生素D是否有效，可能早已写进基因里
该研究对D2d研究进行了进一步遗传学分析，并首次系统评估维生素D受体（VDR）基因多态性与维生素D干预效果之间的关系。研究共纳入2098例具有完整ApaI基因型数据的参与者，平均年龄60.2±9.9岁，其中55.7%为男性。研究重点分析了三个经典VDR位点：ApaI、BsmI和FokI。
结果显示，真正与维生素D反应差异最相关的，是ApaI基因型。在ApaI AC或CC基因型人群中（约占70.5%），维生素D组糖尿病风险比安慰剂组下降19%，HR=0.81（95%CI：0.66~0.99）；而在ApaI AA基因型人群中（约占29.5%），维生素D几乎完全无效，HR=1.02（95%CI：0.72~1.44）。
进一步分析发现，在达到较高25(OH)D水平后，ApaI CC基因型人群获益更加明显。当血清25(OH)D达到40~50 ng/ml时，糖尿病风险HR下降至0.29；当25(OH)D≥50 ng/ml时，HR进一步下降至0.17，意味着风险下降超过80%。而ApaI AC基因型对应HR分别为0.51和0.26。这一结果具有重要的方法学与临床意义，提示既往部分维生素D干预研究之所以未能获得显著阳性结果，可能并非由于维生素D本身缺乏生物学效应，而是由于研究总体中同时包含了“响应者”与“非响应者”人群，从而导致真实获益效应在整体分析中被稀释。
同期评论进一步指出[3]，过去维生素D研究最大的局限，在于默认所有人对维生素D的生物学反应相同。但实际上，不同VDR基因型的人群，其受体功能可能存在明显差异。维生素D是否能够真正发挥作用，不仅取决于是否补充，更取决于维生素D信号通路能否被有效激活。
肥胖为何削弱维生素D干预效应？BMI可能是重要调节因素
除VDR基因型外，BMI与肥胖状态也是近年来维生素D研究中备受关注的重要影响因素。2023年发表于JAMA Network Open的一项研究[2]，纳入VITAL研究中的16 515例受试者，系统评估了BMI对维生素D补充生物学效应的影响。结果显示，随着BMI升高，机体对维生素D补充的生物学反应逐渐减弱。在正常体重人群（BMI＜25 kg/m2）中，补充维生素D后血清25(OH)D水平升高更为显著；而在肥胖人群（BMI≥30 kg/m2）中，25(OH)D升高幅度明显降低。
进一步分析发现，维生素D对炎症、生长因子及代谢相关生物标志物的调节作用，同样呈现BMI依赖性变化。在BMI较低人群中，炎症指标、IGF-1及游离维生素D等指标改善更为明显；而在肥胖人群中，上述效应则显著减弱甚至消失。这些结果提示，肥胖不仅影响维生素D水平本身，还可能削弱其下游生物学效应。
传统观点认为，这一现象主要与维生素D的脂溶性特征有关。由于维生素D易在脂肪组织中蓄积，肥胖状态下其分布容积增加，可能导致循环中可利用维生素D水平下降。然而，随着VDR相关研究不断深入，越来越多证据提示，肥胖对维生素D效应的影响可能并不仅限于药代动力学层面，还可能涉及维生素D信号转导通路的改变。
JoAnn Manson等研究者进一步提出，高BMI人群可能更倾向于携带对维生素D反应较弱的VDR基因型[1]。这一观点为既往多项RCT中“非肥胖人群获益更明显，而肥胖人群干预效果有限”的现象提供了新的解释。换言之，BMI不仅可能影响维生素D在体内的吸收、分布与利用，还可能与遗传背景共同决定维生素D相关代谢保护机制能否被有效激活。
维生素D究竟如何影响糖尿病？
其次，维生素D还可能影响外周组织胰岛素敏感性，包括调节GLUT4表达、PI3K-AKT信号通路以及骨骼肌葡萄糖摄取能力。因此，它不仅可能影响“胰岛素分泌”，也可能同时影响“胰岛素抵抗”。
除此之外，维生素D还具有重要的抗炎作用。现代研究越来越认为，T2DM本质上是一种慢性低度炎症状态，而维生素D可能降低IL-6、TNF-α、CRP等炎症因子，从而减轻代谢炎症。
这些研究共同提示：维生素D并不是简单意义上的“保健品”，而更像一种广泛参与代谢调控的激素样分子。而个体之间在遗传、肥胖、炎症及代谢环境上的巨大差异，也决定了其临床效果不可能完全一致。
结语
针对糖尿病前期成人的该项基因关联研究表明，每日补充4000 IU维生素 D3带来的糖尿病风险降低效应，仅见于携带ApaI基因AC和CC等位基因的受试者。上述结果提示，通过 ApaI 基因型检测，可筛选出能从高剂量维生素D干预中获益、降低糖尿病发病风险的糖尿病前期人群。
参考文献：
1.Dawson-Hughes B, et al. Vitamin D Receptor Polymorphisms and the Effect of Vitamin D Supplementation on Diabetes Risk Among Adults With Prediabetes. JAMA Network Open. 2026
2.Chandler PD, et al. Association of Body Weight With Response to Vitamin D Supplementation. JAMA Network Open. 2023.
3.Holick MF, Shirvani A.. JAMA Netw Open. 2026 Apr 1;9(4):e267315. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2026.7315. PMID: 42024388.
4.Fuentes-Barría H,et al. Int J Mol Sci. 2025 Feb 27;26(5):2153. doi: 10.3390/ijms26052153. PMID: 40076782; PMCID: PMC11900948. 2 comments
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