葡萄糖激酶（GK）作为人体葡萄糖传感器，在血糖稳态调节中发挥核心作用。以GK为靶点的葡萄糖激酶激活剂（GKA）能够提高GK活性，降低血糖并改善血糖稳态，为2型糖尿病（T2DM）治疗提供了基于全新机制的创新疗法。更为重要的是，GKA可直接作用于胰岛β细胞，改善受损的胰岛素分泌功能，展现出超越单纯降糖的深层价值。多格列艾汀是我国自主研发的全球首个GKA创新药，本文将从机制到循证，全面阐述其对于胰岛β细胞作用的最新进展。

一、独特机制：胰岛是GKA重要靶点，多格列艾汀改善β细胞葡萄糖敏感性及胰岛素分泌功能受损

T2DM发病机制复杂，胰岛β细胞功能障碍导致的胰岛素分泌功能受损是其核心病理生理机制。因此，阻止β细胞功能下降和恢复功能性β细胞数量，被认为是理想的糖尿病治疗策略。临床上尽早采取有效措施保护β细胞功能，对于延缓T2DM进展具有重要意义。多格列艾汀是一种作用机制新颖的降糖药物，可直接作用于胰岛β细胞的GK靶点，在有效降糖的同时，显示出一定的β细胞保护作用。

GK可催化葡萄糖磷酸化生成葡萄糖-6-磷酸，是机体维持血糖稳态的重要传感器，在调节胰岛β细胞分泌胰岛素、α细胞分泌胰高糖素、肝脏葡萄糖代谢和肠促胰素分泌中起重要作用[1]。多格列艾汀通过作用于血糖调控核心器官（胰岛、肝脏、肠道）中的GK靶点，葡萄糖浓度依赖性地促进胰岛素分泌、抑制胰高糖素释放、促进GLP-1分泌和肝糖原合成[1]。其中，胰岛是多格列艾汀的重要作用靶点。在葡萄糖刺激的胰岛素分泌（GSIS）信号通路中，多格列艾汀可结合于GK的活性调节位点以提高GK活性，从而提升葡萄糖磷酸化转化速率，促进细胞内ATP产生，以保证β细胞分泌胰岛素所需能量（图1）；并提高β细胞对葡萄糖变化的感知能力，改善受损的GSIS能力[1,2]。

图1. 多格列艾汀作用于胰岛β细胞，改善受损的葡萄糖刺激的胰岛素分泌

二、循证支持：从基础到临床研究，多格列艾汀展现出对胰岛β细胞的保护作用

随着研究的不断开展和深入探索，GKA对β细胞的保护作用已得到越来越多的证据支持。从基础研究、随机对照临床研究（RCT）到研究者发起的研究（IIT），一系列研究逐步构建起完整的证据链，进一步巩固并丰富了其科学依据。下面将对此进行全面梳理。

01、基础研究

在一项评估多格列艾汀治疗对T2DM影响的动物研究中，与糖尿病组相比，多格列艾汀治疗组（低剂量组和高剂量组）的功能性胰岛β细胞数量显著增多，其中高剂量组功能性β细胞数量可恢复至正常水平的75%[3]。另有一项离体人胰岛灌注实验评估了GKA对T2DM供体胰岛功能的影响。结果发现，T2DM患者葡萄糖刺激的胰岛素分泌功能受损，机体对葡萄糖变化的反应变得“迟钝”，胰岛β细胞不能及时、足量地分泌胰岛素，表现为GSIS曲线阈值右移，而多格列艾汀干预后可改善T2DM患者受损的GSIS阈值和总体胰岛素分泌（图2），提示其有助于改善胰岛β细胞的胰岛素分泌功能[2]。

图2. 多格列艾汀改善T2DM患者GSIS阈值和总体胰岛素分泌

02、RCT研究

多格列艾汀治疗T2DM患者的Ⅰ~Ⅲ期临床研究中，均观察到GKA对于胰岛β细胞的保护作用。

Ⅰ期临床研究

在采用多剂量递增给药方式的Ⅰb期临床研究中，T2DM患者接受不同剂量多格列艾汀治疗7天后，早相胰岛素分泌均得以改善，分泌时相前移，分泌峰值升高（图3）[4]。在评估多格列艾汀75 mg剂量方案的Ⅰc期临床研究中，T2DM患者经过28天治疗并停药3天，与基线比较，多格列艾汀75 mg BID治疗使稳态模型评估胰岛β细胞功能指数（HOMA2-β）升高36.31%，早相胰岛素分泌指数（ΔC30/ΔG30）升高24.66%，提示多格列艾汀显著改善胰岛β细胞功能及胰岛素早相分泌[5]。

图3. Ⅰ期研究：多格列艾汀改善早相胰岛素分泌

Ⅱ期临床研究

Ⅱ期临床研究结果显示，相比安慰剂，T2DM初治患者应用多格列艾汀75 mg BID治疗12周，稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）显著下降，葡萄糖处置指数（DI）显著升高；而且，第13周时（即治疗结束后1周）β细胞功能仍持续改善（图4）[6]。

图4. Ⅱ/Ⅲ期研究：多格列艾汀改善T2DM患者多项胰岛β细胞功能指标

Ⅲ期临床研究

两项Ⅲ期临床研究SEED和DAWN研究结果显示，T2DM患者应用多格列艾汀单药或联合二甲双胍治疗24周，HOMA2-β均得到显著改善（图4）[7,8]。

这两项Ⅲ期研究的事后分析进一步证实，多格列艾汀对早相胰岛素分泌的改善是T2DM患者血糖达标的独立因素，该研究采用胰岛素生成指数（IGI30min）和DI来评估早相胰岛素分泌功能，采用Logistic回归分析验证IGI30min和DI对实现有效血糖控制的重要性。结果显示，多格列艾汀治疗24周后，IGI30min及DI均与HbA1c<7%达标显著相关，IGI30min或DI每增加1个单位，患者实现HbA1c达标的概率可分别提高24%和30%（图5）[9]。

图5. 多格列艾汀改善早相胰岛素分泌是血糖达标的独立因素

以上基础研究和临床研究一致支持，多格列艾汀能够增加胰岛β细胞数量，改善受损的GSIS功能，显著改善早相胰岛素分泌，改善胰岛β细胞功能和胰岛素抵抗，这些作用不仅对维持血糖稳态具有重要意义，而且可能有着超越降糖的更多价值，例如在停药后维持血糖控制、有助于疾病缓解。

03、IIT研究

在观察性研究中，GKA显示出延缓疾病进展的潜在获益，进一步印证其β细胞保护作用。DREAM研究是一项由SEED研究部分研究者发起的前瞻性观察性研究，主要评估经多格列艾汀治疗血糖达标的T2DM患者，在不服用任何降糖药物的情况下，其后52周的糖尿病缓解情况。结果显示，在纳入的69例完成52周多格列艾汀治疗且经研究者判断血糖达标（HbA1c<7.0%或7.0%≤HbA1c<8.0%）的T2DM患者中，根据研究者设定的缓解标准，停药52周后糖尿病缓解概率高达65.2%（图6）[10]。DREAM研究中实现停药缓解的患者在接受多格列艾汀治疗后，葡萄糖敏感性和胰岛素早相分泌均得到改善。预测模型提示，HOMA-2β是预测其持续缓解的关键因素[11]。

图6. 多格列艾汀停药52周糖尿病缓解概率达65.2%

三、结语及展望

T2DM发生发展与胰岛β细胞功能损伤密切相关，保护胰岛β细胞功能是重要策略。GKA多格列艾汀具有全新的独特作用机制，不仅可改善血糖稳态，帮助T2DM患者实现良好血糖控制，而且具有一定的胰岛β细胞保护作用，这已得到从机制到循证、从基础到临床研究的完整证据链支持。将来，如何更好发掘和利用GKA的临床价值是一项重要课题，临床上T2DM患者早期及联合应用GKA可能有助于延缓疾病进展，但仍需通过大规模研究进一步验证。

参考文献

1.《多格列艾汀临床应用专家指导意见》专家组. 中华糖尿病杂志. 2023; 15(8): 703‑706.

2. Roman J, et al. Diabetes. 2023; 72(Suppl 1): 293-LB.

3. Wang P, et al. J Diabetes Res. 2017; 2017: 5812607.

4. Zhu DL, et al. ADA 75th Scientific Session, June 5-9, 2015, Boston.

5. Zhu XX, et al. Diabetes Obes Metab. 2018; 20(9): 2113-2120.

6. Zhu D, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6(8): 627-636.

7. Zhu D, et al. Nat Med. 2022; 28(5): 965-973.

8. Yang W, et al. Nat Med. 2022; 28(5): 974-981.

9. Feng L, et al. Diabetes Obes Metab. 2024; 26(2): 745-753.

10. Zeng J, et al. Diabetes Obes Metab. 2023; 25(10): 2878-2887.

11. Jingcheng Chen, et al. ADA Poster 2025: 1816-P.

12. 汪可. 葡萄糖激酶激活在延缓衰老中的潜力——一项双样本孟德尔随机化研究. OR-207. 论文交流：糖尿病遗传学、转化医学、精准医学 2. CDS 2025

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