编者按
血管生成素样蛋白8（ANGPTL8）是一种多功能分泌蛋白，近年研究发现，其与多种代谢性疾病相关，但其在糖尿病肾病（DN）中的作用机制尚不明晰。在刚刚落下帷幕的第61届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD 2025）上，华中科技大学同济医学院附属同济医院余学锋教授以口头报告形式，分享了关于ANGPTL8-Akt2信号轴在DN发病中关键作用的研究成果，为这一临床难题提供了新的治疗靶点。《国际糖尿病》有幸邀请余教授做客“遇见EASD 每日精粹”直播间，深入解读研究细节与临床意义。
Part 1：EASD专访
《国际糖尿病》：糖尿病肾病一直是临床难题，您是如何将研究方向聚焦到ANGPTL8上的？
余学锋教授：ANGPTL8是一种多功能分子，早期研究发现其通过抑制脂蛋白脂酶（LPL）活性参与脂质代谢调节。后续研究显示，它还具有重要的免疫调节作用。鉴于代谢性疾病比如糖尿病、心血管疾病、代谢功能障碍相关脂肪性肝病、肾脏病及认知功能障碍等均与全身性炎症密切相关，ANGPTL8可能在这些疾病的发生发展中发挥重要作用。我们在早期临床研究中发现，DN患者的ANGPTL8水平是升高的，且与蛋白尿增加及肾功能下降密切相关，这提示ANGPTL8可能在DN的病理进程中扮演关键角色。
《国际糖尿病》：您的研究从患者样本到动物实验再到细胞研究，为何采用这样的研究路径？这种设计有何优势？请简要介绍主要结果及机制。
余学锋教授：我们前期在大型流行病学队列中发现，ANGPTL8水平升高与DN患者的肾功能恶化密切相关。为探究其背后的因果机制及具体作用，我们开展了系列深入研究。相关研究结果也是这次在EASD年会上作口头发言交流的内容。研究首先在DN患者及高脂喂养/链脲佐菌素（STZ）诱导的小鼠模型中证实，肾脏ANGPTL8水平显著升高，且与肌酐、尿白蛋白水平呈正相关，与估算肾小球滤过率（eGFR）呈负相关；更重要的是，ANGPTL8的高表达特异性定位于近端肾小管上皮细胞，而非肾小球或免疫细胞，这表明其在肾小管损伤中可能发挥重要作用。
机制研究进一步发现，在高糖联合棕榈酸模拟的高糖高脂环境下，肾小管上皮细胞的ANGPTL8表达增加，并伴随肾小管损伤、纤维化及巨噬细胞浸润加剧；而特异性敲除肾小管ANGPTL8则能显著改善以上病变。这引出了一个关键问题：作为一种分泌蛋白，ANGPTL8如何在缺乏已知受体的肾小管细胞内发挥作用？通过高通量筛选及免疫共沉淀等实验，我们取得了突破性发现：ANGPTL8并不通过膜受体发挥作用，而是直接在细胞内与信号分子Akt2结合。
分子机制研究显示，ANGPTL8与Akt2的结合能增强Akt2的磷酸化，进而激活两条关键下游通路：一是通过Akt2/GSK3β通路直接导致肾小管细胞损伤；二是通过Akt2介导的IκBα降解，促进NF-κB p65入核，进而放大炎症反应。使用siRNA抑制ANGPTL8或用Akt2特异性化学抑制剂，均能有效减轻上述病理效应。最终确证实验显示，在Akt2特异性敲除的小鼠中，即便过表达ANGPTL8也无法诱发肾脏病变，这一结果进一步证实Akt2是介导ANGPTL8致病效应的核心分子。
总之，这项研究不仅提出了ANGPTL8-Akt2信号轴在DN发病中的新机制，也为DN的防治提供了极具潜力的新靶点干预策略。目前的结果主要来自动物模型，后续仍需在人体研究中进一步验证其临床应用价值。
《国际糖尿病》：从临床医生和患者角度来看，这项研究成果为DN治疗带来哪些新希望？下一步的研究计划是什么？
余学锋教授：我们的研究揭示了ANGPTL8在DN发病机制中的关键作用，有助于深化对DN发病机理的理解，并为其防治提供了新的靶点和视角。ANGPTL8是一个具有广泛代谢调控功能的多效分子：我们此前发表的研究表明，其在代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）中扮演重要角色，敲除相应受体可显著减轻肝脏病变（Nat Commun . 2023 Jul 22;14(1):4436）；在认知功能障碍模型中，ANGPTL8能促进糖尿病相关认知损害的发生与发展（J Neuroinflammation . 2024 Aug 2;21(1):192）；在骨代谢方面，它能够诱导间充质干细胞向脂肪细胞分化并抑制成骨分化，从而加剧骨髓老化和骨质疏松。因此，ANGPTL8不仅参与DN的进程，更可能是一个在多种代谢性疾病及衰老过程中发挥重要作用的关键分子。上面提到的四五个研究方向，我们也都在持续进行中。
Part 2：研究摘要
ANGPTL8通过与Akt2相互作用介导糖尿病肾病进展中肾小管细胞的炎症和纤维化
Angiopoietin-like protein 8 mediates inflammation and fibrosis of tubular cells in diabetic nephropathy progression by interacting with Akt2
背景与目的
炎症与纤维化是糖尿病肾病（DN）中的关键病理过程，但其潜在分子机制仍不清楚。ANGPTL8是葡萄糖与脂蛋白代谢的重要调节因子，最近被发现与肾功能障碍相关。本研究旨在探讨ANGPTL8在DN进展中的新作用及其机制。
材料与方法
通过免疫组织化学与免疫荧光法检测DN患者肾脏中ANGPTL8的表达；在DN小鼠模型中，通过实时荧光PCR（RT-qPCR）、蛋白免疫印迹（Western blot）及荧光原位杂交检测ANGPTL8表达。构建近端肾小管特异性ANGPTL8基因敲除小鼠，给予高脂饮食联合STZ处理以诱导DN，随后检测肾功能指标，包括血清肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）及尿白蛋白/肌酐比值（uACR）。对肾组织进行组织学染色、RT-qPCR及Western blot检测，观察肾小管的病理改变。体外实验中，将人近端肾小管上皮细胞暴露于高糖联合棕榈酸（HGPA）环境，以阐明ANGPTL8在DN中的作用并探索其潜在机制。
结果
在DN患者与小鼠模型的近端肾小管中，ANGPTL8表达均显著升高。近端肾小管特异性ANGPTL8基因敲除可改善Scr、BUN与uACR水平，减少巨噬细胞浸润，降低炎症因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）及肾小管损伤标志物（Lcn2），并改善上皮间质转化（EMT），表现为DN小鼠肾皮质中E-钙黏蛋白（E-cadherin）在mRNA与蛋白水平显著上调，α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）与波形蛋白（Vimentin）显著下调。体外实验中，抑制ANGPTL8同样可保护人近端肾小管上皮细胞免受HGPA诱导的炎症与EMT。机制上，细胞内ANGPTL8可直接结合并激活蛋白激酶Akt2，触发下游核因子κB（NF-κB）通路激活及糖原合成酶激酶3β（GSK3β）抑制，共同驱动炎症因子产生与EMT进展。
结论
本研究首次证实，升高的肾小管ANGPTL8通过与Akt2相互作用促进DN中的肾小管炎症与纤维化，提示ANGPTL8-Akt2轴有望成为预防DN进展的潜在治疗靶点。
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血管生成素样蛋白8（ANGPTL8）是一种多功能分泌蛋白，近年研究发现，其与多种代谢性疾病相关，但其在糖尿病肾病（DN）中的作用机制尚不明晰。在刚刚落下帷幕的第61届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD 2025）上，华中科技大学同济医学院附属同济医院余学锋教授以口头报告形式，分享了关于ANGPTL8-Akt2信号轴在DN发病中关键作用的研究成果，为这一临床难题提供了新的治疗靶点。《国际糖尿病》有幸邀请余教授做客“遇见EASD 每日精粹”直播间，深入解读研究细节与临床意义。
Part 1：EASD专访
《国际糖尿病》：糖尿病肾病一直是临床难题，您是如何将研究方向聚焦到ANGPTL8上的？
余学锋教授：ANGPTL8是一种多功能分子，早期研究发现其通过抑制脂蛋白脂酶（LPL）活性参与脂质代谢调节。后续研究显示，它还具有重要的免疫调节作用。鉴于代谢性疾病比如糖尿病、心血管疾病、代谢功能障碍相关脂肪性肝病、肾脏病及认知功能障碍等均与全身性炎症密切相关，ANGPTL8可能在这些疾病的发生发展中发挥重要作用。我们在早期临床研究中发现，DN患者的ANGPTL8水平是升高的，且与蛋白尿增加及肾功能下降密切相关，这提示ANGPTL8可能在DN的病理进程中扮演关键角色。
《国际糖尿病》：您的研究从患者样本到动物实验再到细胞研究，为何采用这样的研究路径？这种设计有何优势？请简要介绍主要结果及机制。
余学锋教授：我们前期在大型流行病学队列中发现，ANGPTL8水平升高与DN患者的肾功能恶化密切相关。为探究其背后的因果机制及具体作用，我们开展了系列深入研究。相关研究结果也是这次在EASD年会上作口头发言交流的内容。研究首先在DN患者及高脂喂养/链脲佐菌素（STZ）诱导的小鼠模型中证实，肾脏ANGPTL8水平显著升高，且与肌酐、尿白蛋白水平呈正相关，与估算肾小球滤过率（eGFR）呈负相关；更重要的是，ANGPTL8的高表达特异性定位于近端肾小管上皮细胞，而非肾小球或免疫细胞，这表明其在肾小管损伤中可能发挥重要作用。
机制研究进一步发现，在高糖联合棕榈酸模拟的高糖高脂环境下，肾小管上皮细胞的ANGPTL8表达增加，并伴随肾小管损伤、纤维化及巨噬细胞浸润加剧；而特异性敲除肾小管ANGPTL8则能显著改善以上病变。这引出了一个关键问题：作为一种分泌蛋白，ANGPTL8如何在缺乏已知受体的肾小管细胞内发挥作用？通过高通量筛选及免疫共沉淀等实验，我们取得了突破性发现：ANGPTL8并不通过膜受体发挥作用，而是直接在细胞内与信号分子Akt2结合。
分子机制研究显示，ANGPTL8与Akt2的结合能增强Akt2的磷酸化，进而激活两条关键下游通路：一是通过Akt2/GSK3β通路直接导致肾小管细胞损伤；二是通过Akt2介导的IκBα降解，促进NF-κB p65入核，进而放大炎症反应。使用siRNA抑制ANGPTL8或用Akt2特异性化学抑制剂，均能有效减轻上述病理效应。最终确证实验显示，在Akt2特异性敲除的小鼠中，即便过表达ANGPTL8也无法诱发肾脏病变，这一结果进一步证实Akt2是介导ANGPTL8致病效应的核心分子。
总之，这项研究不仅提出了ANGPTL8-Akt2信号轴在DN发病中的新机制，也为DN的防治提供了极具潜力的新靶点干预策略。目前的结果主要来自动物模型，后续仍需在人体研究中进一步验证其临床应用价值。
《国际糖尿病》：从临床医生和患者角度来看，这项研究成果为DN治疗带来哪些新希望？下一步的研究计划是什么？
余学锋教授：我们的研究揭示了ANGPTL8在DN发病机制中的关键作用，有助于深化对DN发病机理的理解，并为其防治提供了新的靶点和视角。ANGPTL8是一个具有广泛代谢调控功能的多效分子：我们此前发表的研究表明，其在代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）中扮演重要角色，敲除相应受体可显著减轻肝脏病变（Nat Commun . 2023 Jul 22;14(1):4436）；在认知功能障碍模型中，ANGPTL8能促进糖尿病相关认知损害的发生与发展（J Neuroinflammation . 2024 Aug 2;21(1):192）；在骨代谢方面，它能够诱导间充质干细胞向脂肪细胞分化并抑制成骨分化，从而加剧骨髓老化和骨质疏松。因此，ANGPTL8不仅参与DN的进程，更可能是一个在多种代谢性疾病及衰老过程中发挥重要作用的关键分子。上面提到的四五个研究方向，我们也都在持续进行中。
Part 2：研究摘要
ANGPTL8通过与Akt2相互作用介导糖尿病肾病进展中肾小管细胞的炎症和纤维化
Angiopoietin-like protein 8 mediates inflammation and fibrosis of tubular cells in diabetic nephropathy progression by interacting with Akt2
背景与目的
炎症与纤维化是糖尿病肾病（DN）中的关键病理过程，但其潜在分子机制仍不清楚。ANGPTL8是葡萄糖与脂蛋白代谢的重要调节因子，最近被发现与肾功能障碍相关。本研究旨在探讨ANGPTL8在DN进展中的新作用及其机制。
材料与方法
通过免疫组织化学与免疫荧光法检测DN患者肾脏中ANGPTL8的表达；在DN小鼠模型中，通过实时荧光PCR（RT-qPCR）、蛋白免疫印迹（Western blot）及荧光原位杂交检测ANGPTL8表达。构建近端肾小管特异性ANGPTL8基因敲除小鼠，给予高脂饮食联合STZ处理以诱导DN，随后检测肾功能指标，包括血清肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）及尿白蛋白/肌酐比值（uACR）。对肾组织进行组织学染色、RT-qPCR及Western blot检测，观察肾小管的病理改变。体外实验中，将人近端肾小管上皮细胞暴露于高糖联合棕榈酸（HGPA）环境，以阐明ANGPTL8在DN中的作用并探索其潜在机制。
结果
在DN患者与小鼠模型的近端肾小管中，ANGPTL8表达均显著升高。近端肾小管特异性ANGPTL8基因敲除可改善Scr、BUN与uACR水平，减少巨噬细胞浸润，降低炎症因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）及肾小管损伤标志物（Lcn2），并改善上皮间质转化（EMT），表现为DN小鼠肾皮质中E-钙黏蛋白（E-cadherin）在mRNA与蛋白水平显著上调，α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）与波形蛋白（Vimentin）显著下调。体外实验中，抑制ANGPTL8同样可保护人近端肾小管上皮细胞免受HGPA诱导的炎症与EMT。机制上，细胞内ANGPTL8可直接结合并激活蛋白激酶Akt2，触发下游核因子κB（NF-κB）通路激活及糖原合成酶激酶3β（GSK3β）抑制，共同驱动炎症因子产生与EMT进展。
结论
本研究首次证实，升高的肾小管ANGPTL8通过与Akt2相互作用促进DN中的肾小管炎症与纤维化，提示ANGPTL8-Akt2轴有望成为预防DN进展的潜在治疗靶点。
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